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三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的机制

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 细胞凋亡是一种编序的细胞死亡过程,是在基因调控下细胞的主动死亡。本研究通过对18例急性早幼粒细胞白血病(APL)患者在使用三氧化二砷(As2O3)治疗前后进行程序化细胞死亡(PCD)检测及形态学数据综合分析,来探讨应用As2O3治疗APL的作用机制及临床意义。2治疗方法1。1治疗方案:持续每日给予0。...



  细胞凋亡是一种编序的细胞死亡过程,是在基因调控下细胞的主动死亡。本研究通过对18例急性早幼粒细胞白血病(APL)患者在使用三氧化二砷(As2O3)治疗前后进行程序化细胞死亡(PCD)检测及形态学数据综合分析,来探讨应用As2O3治疗APL的作用机制及临床意义。

  1 资料与方法

  1.1 临床资料

  APL患者18例,男7例,女11例;平均年龄29.3岁。所有病例均经临床及形态学检查确诊。

  1.2 治疗方法

  1.2.1 治疗方案:持续每日给予0.1% As2O3注射液10 ml加入5%葡萄糖注射液500 ml中静脉滴注,每次静滴时间约2 h, 28~56 d为一个疗程。

  1.2.2 形态学分析:APL患者使用 As2O3治疗前后作常规骨髓细胞形态学分析,分250个有核细胞,对早幼粒细胞进行百分率统计;同时观察骨髓增生程度。

  1.2.3 PCD检测:以原位末端标记法对APL患者使用As2O3治疗前后进行PCD检测。常规骨髓涂片经乙醇处理后,用0.5%胃蛋白酶消化,漂洗后滴加标记液(0.01 mmol dNTP,0.01 mmol biotin-dUTP, 80 U/ml Klenow片段),用辣根酶标记生物素(HRP-avidin)点片,最后加显色剂(DAB-H2O2)。阳性凋亡细胞表现为细胞核呈棕褐色着染。

  1.2.4 统计学处理:所有数据均经统计软件包SDAS处理。实验结果用±s表示,两均数间比较用配对设计的差值均数与总体均数比较的 t检验,以P <0.01为差异有显著性意义。

  2 结果

  2.1 As2O3对APL患者骨髓早幼粒细胞计数及骨髓增生程度的影响

  以250个骨髓有核细胞中早幼粒细胞的百分率进行统计。治疗前平均为(80.69±10.61)%,治疗后平均为(1.0±0.5)%,治疗后与治疗前相比差异有显著性意义(P<0.01)。骨髓有核细胞增生度治疗后比治疗前稍低,多为增生活跃或明显活跃。

  2.2 As2O3对APL患者PCD的影响

  以500个骨髓有核细胞中凋亡细胞的百分率进行统计。治疗前骨髓细胞PCD值为(0.56±0.49)%,治疗后为(8.26±0.95 )%,治疗后与治疗前相比差异有显著性意义(P<0.01)。

  3 讨论

  机体正常的生长发育和组织代谢需要细胞存活、死亡、增殖及分化间的相互协调。近年来随着分子生物学研究的进展,人们逐渐认识到这种细胞死亡是由某些基因编码的程序所控制的,是一系列生化级联反应的后果,故称其为PCD。与细胞受损伤后的坏死不同,PCD通常不引起K+、 Na+、Ca2+、Mg2+等离子浓度的紊乱及由此而产生的细胞肿胀、破碎。PCD是基因调节的主动过程,包括信息传导、基因表达、蛋白合成等多个环节,许多基因(包括癌基因、抑癌基因和病毒基因)参与此过程的调节。 As2O3俗称砒霜,是一种有毒物质,研究表明砷的成人中毒剂量为10~50 mg,致死量为60 mg。As2O3在血浆或体内的分布与消除相对较快,而且在血浆内不存在蓄积倾向,故每日把0.1% As2O3注射液10 ml加入5%葡萄糖500 ml中静脉滴注的时间控制在2 h左右,不会造成患者中毒。研究表明,砷是一种细胞原浆毒,可选择性诱导NB4细胞(一种具有APL特征的细胞株)凋亡并在一定程度上触发NB4细胞部分分化。近年来,我国学者首次将As2O3应用于APL的治疗,不仅取得了良好的治疗效果,而且不引起出血和骨髓抑制等毒副反应,尤其适用于对维甲酸耐药的难治病例。 As2O3成功治疗APL的意义还在于其独特的作用机理——促进细胞凋亡和部分分化。因此这一疗法将为运用凋亡机制治疗恶性肿瘤提供新的思路。As2O3促进APL细胞凋亡和部分分化的分子机制还未完全清楚,以往的研究显示,可能和其降低 bcl-2基因表达、降解PML/PML-RARα蛋白和降低BCR-ABL蛋白的酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性有关。我们通过对18例APL患者(其中5例为对维甲酸耐药的复发患者)使用As2O3治疗后观察,其凋亡细胞比治疗前明显增高,早幼粒细胞计数比治疗前明显减低,经统计学处理,二者差异均有显著性意义(P<0.01),且中幼粒细胞比值相对明显增高,有核细胞增生度多为活跃或明显活跃,没有发生骨髓抑制。我们的研究表明,应用As2O3治疗APL可明显提高患者的完全缓解率和长期生存率,尤其适用于对维甲酸耐药的难治病例,具有极高的临床应用价值和良好的应用前景。

 


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