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儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂治疗帕金森病研究现状

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 应用左旋多巴(L-Dopa)纠正帕金森病(Parkinson‘s disease, PD)患者脑内多巴胺递质不足是目前PD治疗的主要措施之一。通过合用外周多巴脱羧酶抑制剂(dopadecarboxylase inhibitor, DDC-I)大大改善了L-Dopa的疗效。然而复方多巴(L-Dopa/DDC-I)使用数年之后,疗效常逐渐下降,并且多数PD患者常伴发出现“剂末”现象、“开关”......



  应用左旋多巴(L-Dopa)纠正帕金森病(Parkinson's disease, PD)患者脑内多巴胺递质不足是目前PD治疗的主要措施之一。通过合用外周多巴脱羧酶抑制剂(dopadecarboxylase inhibitor, DDC-I)大大改善了L-Dopa的疗效。然而复方多巴(L-Dopa/DDC-I)使用数年之后,疗效常逐渐下降,并且多数PD患者常伴发出现“剂末”现象、“开关”现象、不自主运动障碍等严重并发症,因而晚期PD的治疗成为临床治疗的难题。研究表明,儿茶酚-氧位-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)是体内多巴的重要代谢酶之一,第二代COMT抑制剂(catechol-O-methyltransferase inhibitor, COMT-I)通过抑制脑外和(或)脑内的COMT活性,提高L-Dopa的生物利用度,能显著改善L-Dopa的疗效〔1,2〕。近来第二代COMT-I制剂中的托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)开始应用于临床,我们就COMT-I类药物的研究和应用现状做一介绍。

  一、临床药理学

  1.药理学:托卡朋系第二代COMT-I制剂,口服吸收快,生物利用度约60%,给药后约2小时达血浆峰值浓度,血浆半衰期约2小时,易透过血脑屏障进入脑内。研究表明,治疗量的托卡朋可使红细胞内的COMT活性抑制达80%~90%以上,使3-氧甲基多巴(3-O-metheldopa,3-OMD)的生成减少约90%,L-Dopa的生物利用度〔用area under plasma concentration-time curve(AUC)值表示〕增加约2倍,半衰期延长约2倍〔3〕。

  恩他卡朋亦是第二代COMT-I制剂,口服给药吸收快,AUC值为29%~46%,给药后0.4~0.9小时达血浆峰值浓度。体内分布呈双相性曲线,起始相半衰期为0.3小时,终末相半衰期为1.6~3.4小时,不易透过血脑屏障,故无中枢活性。恩他卡朋对人体可溶性COMT的活性抑制呈剂量依赖性递增,200 mg时最大抑制作用在40%~60%之间,可使L-Dopa的AUC值提高30%,3-OMD的生成减少约60%〔3,4〕。

  L-Dopa单用时,在外周血可被多巴脱羧酶(dopadecarboxylase, DDC)和COMT代谢分解;与DDC-I合用时,可大大减少外周L-Dopa的分解,使L-Dopa的外周副作用明显减少而疗效显著提高。但L-Dopa的脱羧作用被抑制后,L-Dopa可能更多地转向COMT催化途径,分解形成3-OMD〔3〕。研究发现,COMT与DDC在L-Dopa的代谢中具有同等重要的作用,与L-Dopa/DDC-I合用时,COMT-I可显著抑制外周COMT的活性,抑制L-Dopa分解为3-OMD;亦使L-Dopa的AUC值增高约2倍,半衰期延长约1~2倍,而血浆最大浓度无明显变化〔5〕。此外,具有中枢活性的COMT-I(如托卡朋)尚可阻断脑内COMT引起的L-Dopa和多巴胺分解,有助于进一步增强脑内L-Dopa的作用,但并不影响脑内L-Dopa的脱羧基作用。

  大多数的PD患者随多巴治疗时间的延长而日渐出现反应性的症状波动,其部分原因可能与L-Dopa的血药浓度不稳和半衰期缩短有关。COMT-I通过改善L-Dopa的药动学,可更有效地维持L-Dopa血药浓度的稳定,延长其半衰期和有效作用时间,因而可部分消除晚期PD患者的反应性症状波动〔5〕。

  2.药物相互作用:动物实验和临床研究提示,托卡朋和恩他卡朋影响阿朴吗啡、甲基多巴、异丙肾上腺素和肾上腺素等药物的代谢,如果需与之合用,上述药物均应减量。除阿朴吗啡外,托卡朋和恩他卡朋与B类单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase B inhibitor, MAOI-B)、左旋多巴控释片卡比多巴(帕金宁,L-Dopa/Carbidopa)或左旋多巴-苄丝肼(美多巴,L-Dopa/Berserazide)等抗PD药物之间无明显的药效学上的相互拮抗。但不宜与A类单胺氧化酶抑制剂合用〔3〕。

  3.副作用:托卡朋和恩他卡朋的副作用相似,主要是多巴胺能性的副作用,包括运动障碍、恶心、呕吐、嗜睡、幻觉、体位性低血压等,此类副反应多可通过减少多巴用量而减轻或消失。此外,尚可见非多巴胺能性副作用,包括腹泻、便秘、腹痛、头痛、尿色异常等。腹泻是较常见且需处理的副作用,绝大多数副作用随患者的逐步耐受而减轻或消失〔2,3,6〕。

  二、临床试验研究

  1.托卡朋:美、欧等多剂量(分别为50、200、400 mg,每天3次)Ⅱ期临床研究表明,其与美多巴(或帕金宁)联合治疗可使伴有症状波动患者(200 mg剂量组),治疗第6周时的平均“关期”时间减少39%,平均“开期”时间增加43%,患者的其他症状亦显著改善〔3,7〕。L-Dopa每天用量平均减少30%~40%。不伴有症状波动的患者(200 mg剂量组)中,帕金森病病情统一评分(unified Parkinson's disease rating scale, UPDRS)和日常生活能力评分(ability of daily life, ADL)亦显著下降。结果提示,托卡朋对伴有或不伴有症状波动的PD患者均有显著的疗效。

  Ⅲ期临床交叉对照研究表明,100 mg和200 mg剂量组中ADL评分均显著下降,改善最明显者是200 mg剂量组〔8〕。两个剂量组患者的UPDRS运动评分亦显著下降,其每天L-Dopa用量均显著减少,200 mg剂量组更显著。资料提示,托卡朋可显著改善L-Dopa的疗效,减少每天患者的L-Dopa用量,但对精神症状的改善作用不明显。多数研究提示,托卡朋最有效剂量为200 mg,每天3次。

  2.恩他卡朋:Ⅱ期临床研究表明,它是一种高选择性的外周COMT-I。与L-Dopa合用时,可明显改善伴有和不伴有症状波动患者的症状,尤其适合于晚期伴发有症状波动的PD患者〔3,4〕。Ⅲ期临床研究显示,恩他卡朋可使伴有症状波动患者的“开期”延长1小时以上,而“关期”亦减少达1个多小时〔9〕。在L-Dopa治疗试验中,单剂1次200 mg给药后,可增加“开期”30~60分钟。由于恩他卡朋的半衰期短于托卡朋,故恩他卡朋的给药次数应多于托卡朋,目前多数学者建议恩他卡朋需与每剂L-Dopa同服。多数研究提示,恩他卡朋最佳有效量为200 mg,每天3次或4次。

  三、临床应用

  1.托卡朋:Limousin等〔10〕筛选了10例美多巴治疗伴有症状波动的患者,分别给予200、400 mg托卡朋和安慰剂治疗。结果发现,200 mg组和400 mg组PD患者的L-Dopa平均生物利用度分别增加58%和81%,血浆半衰期分别延长64%和78%,平均“开期”延长61.7分钟和72.2分钟。Davis等〔11〕进行了一项双盲、安慰剂对照的交叉性研究,患者均长期采用帕金宁加丙炔苯丙胺治疗,所有患者均伴有可预知的“剂末”现象,无“开关”现象。他们用50~800 mg 8个不同剂量随机单次给药,6小时后检查患者运动症状改善情况。结果发现,单剂400 mg和800 mg可显著延长PD患者对L-Dopa治疗的反应性,运动症状显著改善。结果提示,托卡朋可作为伴有症状波动患者L-Dopa治疗的有效辅助药。

  Kurth等〔12〕研究了151例伴有运动症状波动的PD患者对托卡朋治疗的有效性。患者均系帕金宁治疗者,治疗剂量为50、200及400 mg,每天3次。治疗的第1天和第42天对患者进行UPDRS评分、“开关”现象和运动障碍症状分析。与对照组相比,各治疗剂量的托卡朋均可使“关期”平均减少40%,“开期”平均延长25%。200 mg和400 mg剂量组帕金宁的平均给药次数每天减少1.5次,50 mg组无显著变化。而3个治疗组的每天L-Dopa用量均明显减少,减少最多的是200 mg组。患者对托卡朋耐受性良好,通过减少帕金宁用量,患者出现的多巴胺能副作用多可减少或消失。

  2.恩他卡朋:KaaKKola等〔13〕研究了恩他卡朋与标准剂、控释剂多巴合用时对L-Dopa的疗效和药动学影响。12例患者中,6例长期采用标准剂L-Dopa/Carbidopa治疗,另6例长期采用控释剂L-Dopa/Carbidopa治疗,其中9例合用丙炔苯丙胺治疗,恩他卡朋治疗期间上述药物的使用无改变。L-Dopa/Carbidopa剂量分别为200 mg和50 mg,每天3或4次,恩他卡朋的剂量为200 mg,每天3或4次。结果发现,恩他卡朋可明显改善标准剂和控释剂多巴治疗失败者的症状,控释剂组疗效略优于标准剂组。标准剂组患者的“开期”出现较控释剂组早,两组“开期”均延长约1小时,两组L-Dopa AUC值分别提高33%和26%,标准剂组的最大血药浓度略有下降,控释剂组的最大血药浓度则略有上升,血浆3-OMD AUC值下降30%~40%。提示恩他卡朋与标准剂或控释剂多巴合用时,均可有效地改善L-Dopa的疗效。

  Lyytinen等〔14〕对MAOI-B(司来吉兰,Selegiline)、COMT-I和L-Dopa联合治疗PD进行了临床研究。他们筛选了13例应用L-Dopa/Benserazide治疗的患者,给予Selegiline 10 mg,每天1次;恩他卡朋200 mg,每天3或4次。结果发现,恩他卡朋与Selegiline合用组的疗效较其与安慰剂合用组更显著,提示恩他卡朋与MAOI-B类制剂合用有协同作用。他们认为,恩他卡朋与复方多巴、Selegiline合用是安全和有效的。

  四、小结

  综上所述,第二代COMT-I是一类高效、低毒、高选择性COMT抑制剂。与L-Dopa合用时,既可增强L-Dopa的疗效,又可减少PD患者的部分并发症。有人建议用COMT-I+L-Dopa/DDC-I三联疗法取代目前常用的L-Dopa/DDC-I二联疗法〔3〕。我们认为,至少在伴有运动症状波动的PD患者中可以优先考虑采用上述三联疗法。COMT-I类药物的合理用药剂量、给药方案及其确切的疗效等将有待于临床进一步应用和总结。

  参考文献

  1 Tolosa ES, Valldeoriola F, Marti MJ. New and emerging strategies for improving levodopa treatment. Neurology, 1994,44 (Suppl 6):S35-S44.

  2 Gordin A. The efficacy and safety of COMT inhibition in clinical trials in Parkinson's disease. Mov Disord, 1996,11(Suppl 1):267-272.

  3 Hietala DJ, KaaKola DS. Review of literature. In: Ari Illi, ed. Inhibition of catechol-O-transferase by entacapone: effects on haemodynamics and catecholamine metabolism and interactions with drugs interefering with catecholamine disposition. 1st ed. Helsinki: Ylipistopaino, 1997. 7-40.

  4 Ruottinen H, Rinne U. A double-blind pharmacokinetic and clinical doseresponse study of entacapone as an adjuvant to levodopa therapy in advanced Parkinsonian disease. Clin Neuropharmacol, 1996,19:283-296.

  5 Guttman M. COMT inhibition: new hopes in the management of Parkinson's therapy. Focus on Parkinson's disease, 1995,7:1-4.

  6 Jorga K, Fotteler B, Schmitt M, et al. The effect of COMT inhibition by tolcapone on tolerability and pharmacokinetics of different Levodopa/Benserazide formulations. Eur Neurol, 1997,38:59-67.

  7 Nutt G. Effects of catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibition on the pharmacokinetics of L-dopa. Adv Neurol, 1996,69:493-496.

  8 Dingemanse J, Jorga K, Zurcher G, et al. Multiple-dose clinical pharmacology of the catechol-O-methyltransferase inhibitor tolcapone in elderly subjects. Eur J Clin Pharmacol, 1996,50:47-55.

  9 Ruottinen H, Rinne UK. Effect of one month's treatment with peripherally acting COMT inhibitor, entacapone, on pharmacokinetics and motor respone to levodopa in advanced Parkinsonian patients. Clin Neuropharmacol, 1996,19:222-233.

  10 Limousin P, Pollak P, Pfefen JP, et al. Acute administration levodopabenserazide and tolcapone, a COMT inhibitor, in Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol, 1995,18:3258-3265.

  11 Davis TL, Roznoski M, Burns RS. Effects of tolcapone in Parkinson's patients taking L-dihydroxyphenylalanine/carbidopa and selegiline. Mov Disord, 1995,10:349-351.

  12 Kurth MC, Adler CH, Saint H, et al. Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson's experiencecing motor fluctuations: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Neurology, 1997,48:81-87.

  13 KaaKKola S, Teravainen H, Ahtila S, et al. Entacapone incombination with standard or controlled-release levodopa/carbidopa: a clinical and phamacokinetic study in patients with Parkinson's disease. Eur J Neurol, 1995,2:341-347.

  14 Lyytinen J, KaaKKola S, Ahtila S, et al. Simultaneous MAO-B and COMT inhibition in L-dopa-treated patients with Parkinson's disease. Mov Disord, 1997,12:497-505.

 


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