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特殊类型的骨髓增生异常综合征

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 近年来发现有一些特殊类型的骨髓增生异常综合征(MDS),不能为FAB标准所包括,现对其综述如下。1早期骨髓增生异常综合征(Early MDS)Hamblin[1]认为下列情况是尚未到MDS阶段或MDS早期:仅一系或两系出现轻度病态造血。Anttila[2]等检测了15例老年人大红细胞性贫血异常克隆的分子或细胞生物学参数,发现降钙素A基因5′区......



  近年来发现有一些特殊类型的骨髓增生异常综合征(MDS),不能为FAB标准所包括,现对其综述如下。

  1 早期骨髓增生异常综合征(Early MDS)

  Hamblin[1]认为下列情况是尚未到MDS阶段或MDS早期:仅一系或两系出现轻度病态造血;仅一系血细胞减少;仅大红细胞增多而无贫血。Anttila[2]等检测了15例老年人大红细胞性贫血异常克隆的分子或细胞生物学参数,发现降钙素A基因5′区甲基化、N-ras基因在密码子12和13处的点突变、体外外周血祖细胞集落形成异常及骨髓细胞染色体核型改变,不论是否符合MDS标准组都有上述异常,认为不符合MDS标准组的病例,可能是处于干细胞疾病早期,为早期MDS。对于尚无明显病态造血,不完全符合FAB标准的病例,经分子生物学、细胞遗传学和免疫学等可证明异常克隆存在,有助于诊断早期MDS。

  2 伴多系病态造血的难治性血细胞减少症(RCMD)

  RCMD为一组严重的多系血细胞减少伴多系病态造血的MDS,无原始细胞增多,无单核细胞增多,无Auer小体,与难治性贫血/难治性贫血伴环状铁粒幼细胞增多(RA/RAS)以外的MDS标准明显不符,故多归为RA/RAS[3]。但典型RA/RAS的形态异常和临床改变主要在红系(贫血)上,而RCMD除红系以外,尚有明显的粒系或(和)巨核系的异常。Rosati等[3]同期比较了RA/RAS、RCMD和难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB),发现5号(不包括5q-)、7号染色体异常和复合染色体改变仅见于RCMD和RAEB组。急性髓系白血病(AML)仅见于RAEB组。RCMD组中位生存期与RAEB组相近,而明显短于RA/RAS组。RCMD可能为另一亚型MDS。RCMD组未发生白血病转化,但预后较RA/RAS组差,与RAEB组相近,说明严重的血细胞减少和多系病态造血与原始细胞增多一样,均为预后不良的重要指标。界于RA/RAS和RAEB之间的RCMD也许说明MDS发病早期可能由红系开始,再进一步累及非红系。

  3 急性骨髓增生异常伴骨髓纤维化(AMMF)

  AMMF是一种临床过程急进的MDS伴骨髓纤维化(MF)[4]。起病年龄多大于50岁,表现急性骨髓衰竭症状,无肝脾肿大,全血细胞减少,可见轻度大小不均、破碎、泪滴状红细胞和有核红细胞,偶见原始和幼稚粒细胞,骨髓三系细胞增生伴病态造血。AMMF诊断主要依靠骨髓活检:①骨髓纤维极度增生,有时呈破坏性,可有局灶性胶原纤维沉积(骨髓硬化症进展的标志)或(和)局灶性沿骨小梁排列的成骨细胞的活性增高;②大量的异常巨核细胞增生;③原始细胞中度增多,但无成片状或大的簇状分布,通常在0.10~0.20之间;④残存粒、红系成熟过程中的前体细胞。AMMF临床经过凶险,死于骨髓衰竭或转化为AML,化疗缓解率低,生存期小于1年。有人建议将AMMF列为MDS的一个亚型,并将以前所称的急性骨髓硬化症和恶性骨髓硬化症包括在内[4]。

  4 白细胞异常染色质凝集综合征(SACCL)

  白细胞异常染色质凝集(ACCL)可见于MDS、AML、骨髓增殖综合征(MPS)、反应性病态造血,但MDS中SACCL可达75%以上。外周血单核细胞绝对值<1.0×109/L,嗜碱粒细胞不高,白细胞碱性磷酸酶(LAP)积分高低不一。特征性改变是成熟粒细胞核染色质呈大的块状凝集,以清晰的常染色质带分开,使整个核染色质呈碎块状而不见分叶状核,出现ACCL现象,且ACCL比例可随病情进展及白细胞增多而增多[5,6]。骨髓为高增生性,粒系增多,可见三系病态造血,嗜碱、嗜酸粒细胞比例不高。Ph染色体阴性,DNA分析未发现超倍体克隆,ACCL的出现可能与异染色质、常染色质比例改变有关[6]。SACCL临床感染出血重,转白率低,生存期短,形态学有特征性改变,提示其可能为一独立的MDS亚型,但有人认为其仅为MDS病态造血的一种表现。

  5 伴病态造血的慢性中性粒细胞白血病(CNL-D)

  CNL-D除CNL改变之外,外周血和骨髓均有以粒系为主,伴红系或(和)巨核系的病态造血。LAP积分不一,Ph染色体阴性,对治疗反应差,部分病例转化为AML-M1型。因而认为其可能是一种少见的与慢性粒-单核细胞白血病(CMML)类似的MDS亚型[7]。

  对于兼有MDS和MPS特点的病例,争论较多。FAB协作组提出CML、CMML、不典型CML(aCML)可通过形态学区分,三者存在部分重叠[8]。但随后的研究发现,虽然aCML预后差,但形态学表现不均一,亦无一致性染色体异常[9]。考虑aCML为一种独立性疾病尚早,aCML可能是代表MDS的一个转化阶段。与研究MDS和MPS间区别的方向相反,Neuwirtova等[10]提出了一个广义的混合性骨髓增生异常综合征和骨髓增殖综合征(mixed mDS-MPS)概念,包括了所有外周血有白细胞或(和)血小板增多的MDS。作者认为可能在细胞分化程序紊乱的同时,细胞增殖程序也有上调性改变,所以出现了MDS-MPS。虽然MDS-MPS可将SACCL、CNL-D、aCML、CMML包括在内,但其临床表现、形态学特征、染色体异常、祖细胞培养、生存期与其他的MDS无显著差异,不具有独立预后意义。故MDS-MPS作为独立亚型提出尚值得商榷。

  6 低增生型MDS( Hpo-MDS)

  30~69岁与70岁以上MDS患者组中位骨髓细胞容积分别为50%和35%,经年龄校正后,二组分别有20%和9%的病例骨髓细胞容积低于正常平均值[11],说明MDS骨髓低增生是一个较普遍的表现。其中RA最多,RAEB次之,而RAS、难治性贫血伴原始细胞增多转化型(RAEB-t)、CMML较少[12,13]。诊断主要依靠骨髓活检,骨髓细胞容积<30%或60岁以上者<20%即可诊断。鉴于骨髓增生度随年龄增高呈下降趋势,且MDS中老年患者多,Tuzuner等[12]建议用年龄校正后的骨髓细胞容积为标准。Fohlmeister等[14]报告Hpo-MDS病理特点为骨髓结构紊乱,病态巨核细胞增生明显,常伴有轻度骨髓纤维化。最近,Maschek等[13]提出,与正常或高增生型MDS相比,Hpo-MDS间质反应明显,乳突状细胞增多,局灶性或(和)间质性淋巴细胞浸润显著,而网硬蛋白增加不明显。Hpo-MDS的外周血和骨髓其余各项参数、FAB分型、核型、AML转化率和生存期与正常或高增生型MDS之间无统计学差异[12,13]。骨髓的低增生性无预后价值。

  7 儿童MDS

  儿童MDS年发病率约4.0/10万,占同期儿童血液肿瘤的9%,与儿童AML发病率相近[15]。基本可依FAB标准分型,但RAEB,RAEB-t,CMML所占比例高于成人MDS,RAS很少。约1/3儿童MDS继发于有发生MDS/AML倾向的基因异常性疾病,此类儿童MDS发病早,多小于2岁,但异常克隆标志检测阳性率、AML转化率低于原发性儿童MDS[15,16]。但某些疾病如细胞线粒体病,血液系统病态造血可能是其多系统累及表现之一,而并不存在恶性的MDS克隆[16]。

  幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)是一种特殊类型的MDS,主要发生在小于5岁的男孩,有肝、脾肿大,皮肤浸润,外周血白细胞、单核细胞增多,骨髓原始细胞增多,染色体改变以单体7多见,体外培养髓系集落形成细胞可特发性生长,髓系前体细胞对细胞生长刺激因子,尤其是GM-CSF敏感性增高[17]。1994年国际粒-单核细胞白血病工作组提出了JMML这一名称,诊断标准[15]如下:①白细胞计数>13×109/L;②单核细胞绝对值>1.0×109/L;③外周血存在幼稚粒细胞(中幼、早幼、原始粒细胞);④骨髓穿刺原始细胞>0.30;⑤除外t(9;22)(q34;q21)或bcr/abl重排。

  儿童MDS与成人MDS相比,临床表现区别不大,但染色体改变主要为单体7,其次为占有较小比例的三体8和3号染色体的改变[15,16]。

  8 治疗相关性MDS(t-MDS)

  t-MDS 和治疗相关性AML(t-AML)是抗肿瘤治疗远期并发症之一。70% t-AML由t-MDS进展而来,约占AML的10%~20%[18,19]。一般t-MDS/t-AML中位潜伏期4~5年[18]。

  t-MDS的发生和个体敏感性,烷化剂、DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)抑制剂使用,化疗强度、持续时间有关;与放疗和原发病的相关性较小。烷化剂中苯丁酸氮芥、马法兰致白血病作用最强,噻替哌次之,环磷酰胺和treosulfan最弱。放疗的致白血病作用较化疗弱。动物实验和临床观察表明,大剂量放疗组的t-MDS/t-AML发病率低于小剂量放疗组,可能大剂量放疗对骨髓细胞致死的同时也杀死了可能有恶变的细胞,而小剂量放疗却可能产生更多的带有损伤和突变的细胞[20]。自体骨髓移植(ABMT)的t-MDS/t-AML发病率为9%~18%,异基因骨髓移植则很少有t-MDS/t-AML发生,可能是ABMT宿主细胞在移植前放/化疗中有累积性损伤[21]。

  因骨髓病态造血不显著和低增生伴纤维化,仅1/5~1/2的t-MDS可依FAB标准分型[22]。t-MDS的骨髓衰竭症状明显。骨髓以三系病态造血为特征,早期主要为红系异常,可见红系高增生、巨幼样变和环形铁粒幼细胞,粒、巨二系形态异常较轻微。骨髓纤维化易见。t-MDS中进展的FAB亚型,复合染色体改变多,转白率高于原发性MDS,生存期短。t-MDS有三个连续发展的时期:①全血细胞减少伴病态造血;②症状明显的MDS(RAEB或RAEB-t);③AML。但TopoⅡ抑制剂所致者可直接进入AML期,与其它DNA损伤剂所致的AML不同,见附表[18,19]。TopoⅡ抑制剂所致t-AML染色体易位多累及11q23或21q22。

附表 不同原因所致t-AML的临床特点

  潜伏期 表 现 病态造血 染色体异常 表 型
TopoⅡ抑制剂 1~3年  突然,无先兆 无  易位性多见   M4,M5,ALL
其它DNA损伤剂 4~6年  有先驱MDS期 有  缺失性(5,7号)多见   M6,M7

  t-MDS/t-AML应早期预防和发现。治疗前检查是否为化、放疗高敏性个体,治疗中检查是否有染色体改变和癌基因激活,检查有阳性发现者,应尽量选择非高危方案,并严密随访。

参 考 文 献

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  3 Rosati S,Mike R,Xu F,et al.Refractory cytopenia with multilineage dysplasi:further characterization of an “unclassifiable” myelodysplastic syndrome.Leukemia,1996,10:20-26.

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