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山莨菪碱在非心原性肺水肿治疗中的应用

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 非心原性肺水肿是除心脏以外的各种病因引起的肺血管外水分含量增加而导致呼吸困难和换气障碍的临床上常见而危重的综合病症。治疗的关键不能像心原性肺水肿那样强心和利尿,而在于减轻或消除肺内过多水分。我们近16年来对山莨菪碱(anisodamine, 又称654-2)应用于非心原性肺水肿的防治进行了一系列的实验和临床研究,得到了......



  编者按 为活跃学术思想,更好地贯彻“百花齐放、百花争鸣”的办刊方针,本刊自本期始开办“论坛”栏目,欢迎广大读者踊跃投稿,就结核和呼吸系疾病领域的某些学术问题发表自己的见解。来稿字数一般要求在3 000字以内,参考文献不超过10条。

  非心原性肺水肿是除心脏以外的各种病因引起的肺血管外水分含量增加而导致呼吸困难和换气障碍的临床上常见而危重的综合病症。治疗的关键不能像心原性肺水肿那样强心和利尿,而在于减轻或消除肺内过多水分。它需要降低肺微血管内的压力和(或)减轻肺微血管的通透性。国内外这方面的研究虽很多,但从理论和实践真正能解决问题的还很少。我们近16年来对山莨菪碱(anisodamine, 又称654-2)应用于非心原性肺水肿的防治进行了一系列的实验和临床研究,得到了一个基本的认识,概述如下。

  我们的实验研究开始是制备绵羊肺淋巴瘘模型,以空气栓塞诱发急性肺损伤和肺水肿来观察山莨菪碱的疗效及其作用机理[1];肺淋巴瘘可以从肺淋巴流量和肺淋巴蛋白清除率看出肺水肿的程度及性质;空气栓塞诱发肺水肿早期是高压性而后期主要是渗透性;以山莨菪碱治疗时,发现肺水肿能显著减轻,同时从肺循环动力学变化看,山莨菪碱降低了肺微血管内的压力,从蛋白清除率变化看,肺微血管的通透性也有所减轻;此实验证明了它的疗效和作用机理,同时也说明在肺微血管通透性增加时,肺微血管内静水压的高低对肺血管外水分的渗出量有决定性的影响。然而,在上述实验过程中,肺水肿虽然很明显,但从血气分析看,PaO2都在60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以上,动物缺氧并不严重。后来我们就设计了一个严重肺损伤的模型,观察山莨菪碱作用的变化,我们用狗做实验[2],以较大剂量的油酸两次注射,成功地诱发了严重肺损伤和肺水肿,PaO2在38~51 mm Hg,肺内分流>0.4,肺血管外水分量达(13.9±2.3) g/kg;在此模型上,我们对比了单用山莨菪碱、单用有效氧疗[用高氧加呼气末正压通气/持续气道正压通气(PEEP/CPAP)]、以及山莨菪碱加有效氧疗三种治疗方法,发现在严重缺氧时单用山莨菪碱并不能减轻肺水肿,提示低氧所致肺血管的收缩反应使山莨菪碱不能发挥其循环动力学的效应;单用有效氧疗并不能减轻肺水含量,而只是通过肺内水分分布的改变,而减少了肺内分流并改善了缺氧;并用山莨菪碱和有效氧疗则肺水肿显著减轻,缺氧也明显改善,两者相辅相成,此实验对山莨菪碱的作用特点作了重要补充。我们还研究了一种以循环动力学变化为主的大鼠模型,观察山莨菪碱的治疗效果和它与一氧化氮(NO)的关系。NO被认为是血管内皮舒张因子,此模型是以肾上腺素注入大鼠体内诱发严重肺水肿,注入后大鼠即涌出大量泡沫痰并立即死亡,但如在注射肾上腺素前先注射山莨菪碱,则肺水肿显著减轻,动物也均未死亡;如在注入山莨菪碱的同时又注入NO阻滞剂Nw-Nitro-L-精氨酸,再注入肾上腺素,其结果与单用山莨菪碱相同;肾上腺素所致的肺水肿可能是“毛细血管应激性衰竭(capillary stress failure),即引起肺微血管内压过高(>40 mm Hg)时,动力性可发展成渗透性肺水肿;此实验证明山莨菪碱对它有显著的疗效,而其作用不是通过NO途径的。我们还做了一些实验,证明山莨菪碱有一定的抗氧化作用;对心钠素的释放或合成,山莨菪碱也可能有潜在的促进作用等。

  在临床研究方面,我们选择有呼吸困难并两肺有弥漫性水泡音的患者,在排除心原性因素,并鉴别单纯的肺部感染和支气管哮喘后,对一般属肺泡性肺水肿的病例进行观察。在较早的工作中[3],我们治疗了20例各种疾患并发的非心原性肺水肿患者,包括重症肺炎、胆道结石并休克、严重脑神经疾病、急性重症胰腺炎、淹溺等,应用山莨菪碱并有效氧疗取得了较好疗效。在总结前阶段初步经验时,我们感觉到,临床遇到的非心原性肺水肿实际上比实验诱发的急性动物模型要复杂得多,不但病因多样,而且从临床经过来说,可以是急性的,也可以是亚急性的,甚至肺水肿慢性存在;仔细分析,病程不同,常常与其病因及发病机理存在相关性,并且与山莨菪碱的使用方法和疗效也有密切关系;近8年来,我们将非心原性肺水肿临床上大体归纳为3种情况:第1种情况我们暂称为急性非心原性肺水肿(简称急性型),起病突然,症状较重,病程一般不超过24小时,血气分析PaO2虽可降低,但一般在60 mm Hg以上;常见病因如肺过快复张(复张后肺水肿),输液过快或过量,部分支气管急性阻塞等;这种病例肺水肿发病机理一般是高压性,即肺微血管内压力绝对或相对增高;山莨菪碱应用方法是10~20 mg,1次静脉缓慢推注,严重者可加适当氧疗,一般病例约在1~2小时内肺水肿基本或完全消除;由于诱因常已除去或易于消除,一次用药常立竿见影,不必维持。第2种情况我们暂称为亚急型,起病较急,病情常危重,病程也较长,约在24小时至7天,血气分析常明显降低,严重者可达急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的标准;常见病因为各种严重感染,包括重症肺炎,严重创伤,休克或急性脑病等;这种病例发病机理常为渗透性肺水肿;治疗需要山莨菪碱加有效氧疗,山莨菪碱应用方法一般首次静脉缓慢推注10~20 mg,然后加山莨菪碱20~30 mg于250~500 ml液体中滴注,在3~5小时内滴完;我们看到病情在2~4小时内常有显著改善,有的肺部水泡音可基本甚至完全消失,少数床旁拍片者,在胸片上的淡薄水肿阴影有所减少甚至显著减少,呼吸困难也明显改善,证明山莨菪碱已发挥良效,但由于这类病因的消除和肺损伤的修复尚需时日,山莨菪碱的半衰竭期也较短,如不维持用药并坚持数日,肺水肿则很快重现,前功尽弃;因此我们视病情需要常采用上述点滴剂量,每日2~3次,连续3~7日,直到病因基本控制,方可停用;这种方法使许多危重病例脱离险境,显著地提高了ARDS病例的抢救成功率;在冷厥型休克伴发肺水肿者,山莨菪碱对提高和维持血压,以及增加微循环的灌注都有明显的作用。第3种情况我们暂称慢性型,起病隐袭,经过缓慢;常见病因为晚期癌肿或晚期尿毒症等,其发病机理复杂,可以是高压性或渗透性,也可以两者并存;由于病因不能消除,肺损伤修复困难,山莨菪碱应用常不能起到明显作用。山莨菪碱的副作用主要是心率增快,但有效病例由于肺水肿的减轻,血氧及组织缺氧改善,大多在用药1小时后心率反能减慢下来。故除非有严重心脏疾病及心率过快者需要慎用外,一般没有太多禁忌。

  山莨菪碱是我国研制的药物,它的药理作用,国内有过许多研究,大体上包括循环动力学和非动力学两个方面:动力学方面主要指能直接阻断M-胆碱能受体和间接阻断α-肾上腺素能受体的作用所引起的变化,非动力学方面如防止粒细胞、红细胞和血小板的聚集,提高环-磷酸腺苷(cAMP)含量,阻断钙通道,抗氧化和稳定溶酶体膜等。山莨菪碱在非心原性肺水肿的防治上,可能主要还是动力学的。通过调节肺微血管的张力和表面面积以及轻度减少心排出量等,从而降低了肺微血管内的压力;当然它的非动力学作用,可能对于减少肺微血管的通透性也能发挥一定影响。经过长期反复的临床实践,我们认为对于病因可能除去,肺损伤可能修复或逆转的急性型和亚急性型病例,可以发挥良好的消减肺内水分的作用;参考我们上述规范的方法和剂量,可使绝大多数患者取得显著疗效,包括有肺水肿病理基础的ARDS患者在并用机械呼吸的同时,可取得更高的抢救成功率。我们的经验证明这是切实可行的措施。历史将会证明,这是中国人的一个贡献。

  勿庸否认,非心原性肺水肿不但病因及发病机理极其复杂,临床表现也是多种多样,容易漏诊或错诊,虽然我们很早就提出过一些鉴别的参考条件[4],但有时界定仍相当困难。我们选择的都是较典型的肺泡性肺水肿病例,不典型的或早期间质性肺水肿病例,大多还是以病因治疗为主,必要时试用山莨菪碱1、2次也是可以考虑的,试用有效则按病情再决定维持的方法和剂量,无效则不必再用。至于我们上述的分型和规范的使用方法,也需要更多更广泛的实践加以补充或修正,使之完善。山莨菪碱对非心原性肺水肿的作用机理也不能说已经研究得很确切了,还需要继续深入研究,包括从分子水平上进行探索。尽管如此,山莨菪碱在非心原性肺水肿中消除或减轻肺内水分的理论和实践意义,是值得珍视的。

  参考文献

  1 饶纬华,Culver PL, Dadak P, Staub NC. 山莨菪碱对实验性肺微循环损伤的影响.中华医学杂志,1985,65:389-392.

  2 饶纬华,余祥庆,范希光,等.高频喷射通气和(或)山莨菪碱抗严重肺损伤的实验研究.江西医学院学报,1991,31:18-22.

  3 范希光,邱忠明,巫隆湖,等.高频喷射通气加山莨菪碱治疗急性非心原性肺水肿的临床初步观察.江西医学院学报,1993,33:25-28.

  4 饶纬华,曹宏宇,宋仰陶.非心原性肺水肿(综述).中华结核和呼吸系疾病杂志,1979,2:243-246.

 


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