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病毒逃逸免疫防卫机制及可能对策

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 病毒逃逸免疫的一种典型方式是以潜伏形式存在于宿主细胞内或整合于细胞DNA中,对抗免疫清除。一旦机体免疫功能低下,则又活化,复制成感染性病毒而致病。疱疹病毒家族成员中,包括单纯疱疹和带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV),EB病毒(EBV)及Kaposi肉瘤病毒,是常见于原发病毒感染致免疫功能低下后、继发机会感染的病原体。......



   病毒逃逸免疫的一种典型方式是以潜伏形式存在于宿主细胞内或整合于细胞DNA中,对抗免疫清除。一旦机体免疫功能低下,则又活化,复制成感染性病毒而致病。疱疹病毒家族成员中,包括单纯疱疹和带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV),EB病毒(EBV)及Kaposi肉瘤病毒,是常见于原发病毒感染致免疫功能低下后、继发机会感染的病原体。

  机体的免疫系统执行免疫监视和防卫功能。入侵的病原体首先被单核-巨噬细胞、粒细胞、B细胞及自然杀伤(NK)细胞等非特异免疫细胞识别,而被直接清除。如非特异免疫细胞不足以清除病原体,则导致特异免疫应答的T及B细胞克隆的活化,产生效应特异杀伤T细胞,杀伤病毒感染靶细胞,使病毒不能复制而死亡;或经B细胞产生中和抗体与病毒结合,使之失去毒力,而被吞噬细胞等吞噬清除。但作为生物体,病毒亦行进化生存,它们在遭受宿主免疫攻击的同时,通过突变产生多种基因产物(约50种),逃逸或拮抗宿主的免疫攻击,在宿主的免疫压力下,敏感病毒被清除,新突变的病毒被筛选出来,在宿主的敏感靶细胞内有足够数量的复制,具有对抗免疫攻击的成分,并能下调免疫应答,从而逃逸免疫清除,导致急性及慢性感染。

  1.抑制抗原肽的产生、运送及提呈:病毒感染导致特异性T细胞的应答,首先是产生T细胞活化所需要的双信号条件:病毒的抗原(Ag)肽结合于组织相容抗原(MHC)Ⅰ类或MHCⅡ类分子的沟内,形成Ag肽-MHC分子复合物,表达于抗原提呈细胞(APC)表面,经APC携带至T细胞处,被T细胞表面的抗原识别受体(TCR)特异识别并结合Ag肽-MHC分子,产生信号1;T细胞与APC表面的辅佐分子及受体(CD28-B7,CD40-CD40L)的配对结合,产生信号2,分别活化CD8+杀伤T细胞(CTL)及CD4+辅助细胞(HTL,Th),CTL分化为效应CTL,直接杀伤病毒感染靶细胞或HTL分泌细胞因子,支持CTL增殖及分化为效应CTL。B细胞虽能直接识别病毒抗原,但需要HTL产生的细胞因子才进行增殖并分化为浆细胞,分泌IgG类中和抗体,间接消除病毒。

  病毒抑制抗原提呈有多种手段:(1)阻碍Ag肽的产生:人巨细胞病毒(HCMV)感染细胞后,产生病毒的磷酸化蛋白pp65,抑制HCMV特异Ag肽的产生,则不能被APC提呈,使T细胞不能识别、不能活化。EBV编码的EBNA-1蛋白中含有甘-丙氨酸(Gly-Ala)重复序列,能干扰蛋白酶小体对其裂解作用,使不能产生Ag肽。(2)干扰Ag肽输送:单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)及HSV-2编码的ICP47多肽,能与Ag肽竞争结合TAP,使Ag肽不能被TAP输送至ER,不能与MHCⅠ类分子结合。HCMV编码的US6蛋白则在ER腔侧阻碍TAP与Ag肽结合。(3)滞留及破坏MHCⅠ类分子:腺病毒的E3-19K蛋白及HCMV的US3蛋白均能使MHCⅠ类分子滞留于ER内,小鼠CMV(MCMV)的gp40,则使MHCⅠ类分子滞留于Golgi体内,均使不能输送至细胞表面。HCMV的US2及US11蛋白与MHCⅠ类分子结合,使之转而运至胞浆内,被蛋白酶小体降解而破坏。(4)抑制MHC分子产生:人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的Vpu蛋白抑制MHC Ⅰ类分子产生;HCMV则抑制MHCⅡ类分子的基因转录。(5)促进CD4分子降解:HIV-1的Vpu蛋白及Env蛋白在ER内与CD4分子结合,使之反输送至胞浆,被蛋白酶小体降解,而HIV-1的Nef蛋白则能与细胞表面的CD4分子及MHCⅠ类分子结合,再与接头蛋白AP2结合,促进内吞饮,形成细胞表面小坑,转而与溶酶体结合,而使MHCⅡ类分子及CD4分子被降解。CD4分子是HTL表面的辅助分子,经与MHCⅡ类分子的恒定区结合,产生辅助信号,增强HTL活化。CD4分子的下降,则降低HTL的活化。(6)小鼠HSV-2KOS株致MHCⅡ类分子I-E表达障碍,抗原提呈能力下降,不能活化Th细胞。病毒毒力大,致细胞裂解感染。(7)EBV.B2LF2株编码的一种膜蛋白能与HLA-DR的β链结合,降低其表达及抗原提呈,则难以活化人的Th细胞。(8) 阻止抗原肽-MHCⅡ类分子运输至细胞表面的途径:EBV产生的vIL-10,阻止载有抗原肽的MHCⅡ类分子从胞内向细胞表面的运输。牛乳头瘤病毒(BPV)的E6蛋白与接头蛋白AP1结合,阻碍MHCⅡ类分子经Golgi体向细胞表面运输,进而与AP3结合,阻碍在内吞小体及溶酶体内的Ag肽与MHCⅡ类分子结合。

  2.病毒突变、逃逸T细胞特异识别及清除:HIV感染早期患者体内有HIV-特异CTL产生,且此高水平的CTL数量与血液中低浓度的HIV呈正相关。但随感染期延长,因HIV易发生突变,在CTL压力下,筛选出HIV表面蛋白抗原表位改变而成为拮抗肽(antagonists)的突变株,原有CTL不能识别HIV突变株,不能使之消除,病毒的致病性又使机体免疫功能逐步减弱,对新出现的突变株难以产生有效的CTL应答,导致典型艾滋病(AIDS)发病,且使病程加剧恶化。RNA病毒易发生突变,而使感染迁延或传染病周期性爆发,如丙型肝炎病毒(HCV)易致慢性肝炎,流感病毒的突变,则致流感的周期性大流行。

  病毒逃逸免疫清除的另一机制,是其表面蛋白的高度糖基化,使之成为弱免疫原,不易引起免疫应答。HIV的gp120的高度糖基化,使之与CD4结合部位及与CCR5或CXCR4(化学趋化因子受体)结合部位不易暴露,难以诱导保护性的中和Ab产生。

  3.逃逸NK细胞的杀伤:NK细胞为免疫系统首道防线的组成部分,能非特异性地杀伤病毒感染靶细胞,NK细胞功能受负反馈调节,即NK细胞表面的识别自身MHCⅠ类分子的受体与靶细胞表面的MHC分子结合,会产生抑制信号,抑制NK功能。MCMV及HCMV编码的UL18蛋白,为鼠及人的同源分子,与NK细胞结合,抑制其功能表达。表达UL18蛋白的MCMV其病毒的毒力亦强,其突变株不表达UL18者,则易被NK细胞清除。

  4.病毒表达细胞因子及其受体和负调控免疫应答:前面述及EBV基因编码的vIL-10能下调TAP及Ag肽-MHCⅡ类分子的输送,降低Ag提呈。vIL-10如同细胞IL-10,尚能抑制单核-巨噬细胞分泌IL-12,从而不能诱导(或降低)Th1细胞分泌IL-2及IFNγ,使吞噬细胞不能发展成功能性APC,则CTL不能增殖及分化为效应细胞。腺病毒基因编码的肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂,有中和TNF功能,利于腺病毒复制。牛痘病毒编码的相对分子质量19 000蛋白,为牛痘病毒生长因子(VGF),属表皮生长因子(EGF)家族成员,与表皮生长因子受体(EGFR)结合,能刺激宿主细胞进行增殖,延长宿主细胞存活,使病毒赢得在宿主细胞内进行复制的时间,并利于病毒在细胞-细胞间传播。

  有些病毒基因编码cytokine的可溶性受体,结合相应cytokine,降低抗病毒的炎症反应及特异免疫应答。EBV编码可溶性单核细胞刺激因子受体(sCSF-1),疱疹病毒编码chemokine受体,痘类病毒编码IFNα,β,γ,TNFα,β及IL-1β等多种cytokine的可溶性受体,均能抑制炎症应答。病毒感染,能诱导宿主细胞产生IFNs,转而抑制病毒蛋白合成。IFNs对病毒复制的抑制作用是其信号导致灭活转译起始因子elF2所致。牛痘病毒编码两种蛋白,一为分子质量25 000的E3L,它能与双链RNA(dsRNA)结合,占据dsRNA,使依赖于与dsRNA结合的蛋白酶(PKR)不能磷酸化,而不能活化,不能使转译起始因子elF2失活。另一种蛋白为相对分子质量10 800的K3L,它能与elF2竞争结合PKR,使之失活,而不能灭活elF2,病毒蛋白得以合成,病毒得以复制。

  5.病毒抑制细胞凋亡:病毒感染易致细胞凋亡。但病毒的复制依赖于宿主细胞器的合成功能。细胞死亡过快,病毒则不能完成复制,不能产生完整的感染性病毒,故延缓感染细胞的死亡,有利于病毒的复制。机体抗病毒感染免疫的主要机制之一是NK细胞及新产生的特异性CTL,它们施加凋亡信号于感染细胞,使之发生死亡及释放Asp-Xaa-特异的丝氨酸蛋白酶,活化凋亡过程。病毒抗细胞凋亡亦是其免疫逃避的一种措施。

  腺病毒的EIB19K蛋白能抵抗细胞凋亡,对抗TNF引导的细胞溶解(cytolysis)。EIB19K蛋白可能是经与Bax结合,一种拮抗bcl-2而促进凋亡的蛋白,而抑制凋亡。在Burkitt淋巴瘤内的EBV具有的BHRF-1蛋白,有诱导bcl-2产生,抑制细胞凋亡作用。痘病毒的crm A蛋白为丝氨酸蛋白酶抑制剂,能特异抑制天门冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶caspase 8,抑制早期凋亡信号,而阻断Fas、TNF及CTL所致的细胞凋亡。疱疹病毒家族成员如Kaposi肉瘤病毒(HBV8),马疱疹病毒-2及传染性软疣病毒编码的FLICE抑制蛋白,拮抗caspase 8的活化,阻碍凋亡信号传导途径。

  6.防止病毒逃逸免疫的可能对策:病毒入侵既诱导宿主免疫防御,又拮抗机体免疫应答。在感染早期,少量病毒常被免疫监视功能所消除,不致病,只有当机体免疫功能低下,感染发展,病毒得以复制,其数目增多,才显示其明显的拮抗免疫作用。与此同时,亦增强宿主抗病毒的免疫应答。这种双重动态作用,决定病毒感染的后果。从而治疗的基础是增强机体免疫能力,同时应用药物灭活病毒。为此,针对病毒逃逸免疫机制,设计药物及疫苗以对抗;增强相应免疫机制,逾越病毒所致免疫抑制作用。RNA病毒易在感染过程中发生突变,是防止病毒逃逸免疫最理想的办法,早期使用足量抗病毒药物可使之消灭。按病毒复制机理,研制强有力抗病毒药物,是为当务之急。免疫细胞cytokine及辅佐刺激信号分子是调节和增强免疫应答的生物制剂,已逐渐成为临床常规使用的药物之一。(1)增强抗原提呈细胞功能:APC中提呈抗原能力最强的是树突状细胞(DC)。GM-CSF,IL-4及Flt-3配基的联合使用,能支持DC增殖,并表达抗原提呈功能。IFNγ则能诱导细胞表达MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子及B-7分子,增强抗原提呈。IFNγ尚使巨噬细胞分泌IL-12功能增加,进而诱导Th1细胞分泌IL-2及IFNγ,增强APC对抗原的提呈,并诱导CTL产生。细胞因子IL-2,IFNs,IL-12等结合DC治疗,可为一种措施。SCF、GM-CSF、IL-7等促进造血,促进免疫细胞生成,在必要时,亦可采用。(2)增强NK及CTL产生及功能:IL-2及IL-7是支持NK及CTL增殖的最好cytokines。诱导NK及CTL分化为效应功能细胞,则需cytokine联合应用,如IL-2+IFNγ+IL-12,或IL-2+IL-4+IL-6。在慢性病毒感染中,则可试用cytokine及辅佐分子编码基因构建的载体,作DNA疫苗治疗,如IFNγ+B7(或CD4)或IL-12+B7等等。亦可试用cytokine诱导的CTL细胞治疗。由抗CD3mAb活化,并在含IL-1+IL-2+IFNγ培基中扩增,产生的CIK细胞(cytokine induced killers)已用于慢性HCV感染的治疗。(3)诱导保护性中和抗体及保护性免疫产生:针对HIV的gp120分子中与CD4分子及CCR5结合的基序(motif)产生的Ab,则有中和保护作用。游离的gp120不能诱导此类中和抗体产生,因与CD4结合的是gp120与gp41结合的较隐蔽部位,此部位与CD4结合后,发生构型改变,才暴露与CCR5结合部位。分析研究清楚这些表位基序,则可人工合成多肽疫苗,诱导保护性中和抗体产生。人工设计DNA疫苗,保留致CTL及中和抗体的基因,去除病毒抑制免疫应答基因,既可用于预防病毒感染,又可考虑用于慢性病毒感染治疗。(4)调整cytokine网络功能:病毒感染常致Th1抑制,而Th2功能相对增强,降低CTL/NK功能,易使细胞发生凋亡。应用Th1细胞产生的cytokines,如IL-2,IFNγ,结合IL-12,IL-15,IL-18可增强CTL/NK功能,抑制Th2细胞功能,亦间接降低细胞凋亡。(5)阻断病毒入侵宿主细胞的机制:此病毒入侵机制本身即可干扰宿主免疫功能的作用。HIV以CD4作为受体,CXCR4及CCR5作为辅佐受体,侵入宿主细胞,HCV以其E2结合肝细胞表达的CD81,而入侵细胞。阻断病毒的这些相应分子,则可望阻断相应病毒的入侵。

 


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