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促性腺激素释放激素激动剂在妇科疾病中的应用

来源:中医药临床 作者:张伟娟 2013-6-9

摘要: 促性腺激素释放激素激动剂(GnRh-a)是将促性腺激素释放激素(GnRH)第6,10位上的氨基酸加以替换得到新的结构。 GnRh有双向调节作用,正常情况下通过脉冲式分泌,经下丘脑一垂体一门脉循环进入垂体前叶,引起垂体前叶的促性腺激素也呈脉冲式释放,刺激黄体生成素(LH)与卵泡生成素(FSH)的分泌,从而调节体内的内分泌系统和生......


    促性腺激素释放激素激动剂(GnRh-a)是将促性腺激素释放激素(GnRH)第6,10位上的氨基酸加以替换得到新的结构。新产生的肽链结构稳定,半衰期延长(1~6h),与相应受体的结合能力也增加100~200倍。 GnRh有双向调节作用,正常情况下通过脉冲式分泌,经下丘脑一垂体一门脉循环进入垂体前叶,引起垂体前叶的促性腺激素也呈脉冲式释放,刺激黄体生成素(LH)与卵泡生成素(FSH)的分泌,从而调节体内的内分泌系统和生殖系统,GnRh持续分泌/非脉冲式分泌消耗垂体的GnRH受体数量,产生垂体脱敏作用抑制促性腺激素激素的释放,利用这种抑制效应作用,在临床可针对治疗不同的性甾体细胞依赖性疾病。如性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等等。
    子宫内膜异位症
    郎景和认为,内异症是一种真正的现代病和未来的多发病。它的治疗已越来越得到重视。2009年子宫内膜异位症诊治指南明确指出治疗内异症可供选择的药物主要有口服避孕药、高效孕激素、雄激素衍生物以及GnRHa四大类。据道GnRHa治疗内异症的症状改善率为85%~90%,腹腔镜下病灶改善率为50%~80%,停药后妊娠率为42%~60%,复发率为16%一59%。对于给药时机与用量,Olive   认为,从黄体期中期开始给药比从月经初期开始给药疗效要快。Masahiro等  通过1个24周的临床试验提出单用GnRHa反减疗法,结果说明,适当减少GnRHa用量或者使用次数,可达到既保证治疗效果又防止副作用的目的。于红侠  报道,给予GnRHa退缩疗法巩固治疗子宫内膜异位症有一定的临床疗效,可预防和减少复发,而且副反应小。对内分泌代谢及骨密度无明显影响。
    子宫肌瘤
    子宫肌瘤是激素依赖性疾病,在绝经后可萎缩。Gn.RHa治疗子宫肌瘤或作为术前预处理药物已经应用于临床,研究发现其对肌瘤中多种生长因子、肌瘤细胞的增殖及凋亡、肌瘤的组织形态及超微结构等均有一定影响,从而导致肌瘤缩小及血供减少。VandeVen   对使用GnRha患者肌瘤及肌层雌三醇变化研究显示,GnRHa对肌瘤中E3及E2的下调作用弱于对肌层的作用,即虽经GnRHa治疗,肌瘤中仍有持续的雌激素刺激,GnRHa只是下调了其水平,停GnRHa后,被下调的雌激素回升,肌瘤恢复生长。加之停GnRHa后,下丘脑、垂体、卵巢轴的功能恢复,被下调的性激素重新上升,导致停GnRHa后肌瘤的反弹。然而,作为一种非手术治疗,长效、缓释GnRHa可用于即将绝经的妇女,随着绝经的发生,子宫肌瘤有可能自然萎缩。
    辅助生殖
    在辅助生殖技术中,用药物诱导排卵之前加用GnRHa是一种普遍接受的卵巢刺激方法,在世界范围内被广泛使用。有效地控制和促进卵巢内多个卵泡的同步化发育和成熟,抑制内源性LH峰,阻遏卵泡过早黄素化及卵子早熟,提高妊娠率。根据其用药时间及作用类型不同分为长方案、短方案、超短方案。有文献报道个别病人在应用短效Gn.Rha后发生妊娠或在使用之前已妊娠,确定妊娠后应随即停用GnRHa,早期暴露于GnRHa,胎儿畸形率无增高,对继续妊娠无影响,给予安胎治疗可分娩正常婴儿。
    围绝经期异常子宫出血
    临床上常见心脏瓣膜置换术后,长期口服华法林等抗凝剂的患者,凝血功能降低,月经频发、量多,经期延长,长期下去可致严重贫血,贫血对心肌造成损害,恶性循环,严重影响患者心理及身体健康。切除子宫可能根本解决问题,患者多不能耐受手术,对于近绝经期妇女可予GnRha肌注,使其平稳过渡至绝经期。
    中枢性性早熟
    中枢性性早熟是由于下丘脑一垂体一性腺功能提前激活,卵巢分泌的雌激素使患者过早出现青春期生理变化,骨骺提前闭合,累及成年最终身高。应用GnRHa的指征是中枢早熟发育进程快伴骨龄进展快者,且效果较好。对发育进程缓慢者不需治疗,此类早熟其最终身高不一定受损。马华梅  研究发现,GnRHa治疗过程中平均每半年成年身高的改善仅约为1.2cm。因此,约需2年的疗程才能使成年身高提高5cm左右。所以,足够的疗程是保证足够的身高净获的另一重要因素。Tanaka   认为,GnRHa治疗对远期生殖功能无不利影响。
    化疗后卵巢保护
    妇科三大恶性肿瘤化疗药物均为性腺毒性,可导致卵巢萎缩和卵泡储存量减少。放疗2周后,即发生FSH上升,E2下降至绝境水平等卵巢衰竭表现。Meirow等 对用环磷酰胺(cTX)化疗的小鼠同时加用GnRHa,与对照组比较,可以减少原始卵细胞的损害。Ataya等 给予恒河猴CTX化疗并同时给予GnRHa,与对照组比较,也证明GnRHa能减少CTX引起的原始卵细胞的损害。B lumenfe ld Elo]通过14~40岁的60例患者和60例对照组者进行临床试验,评估GnRHa对联合化疗的卵巢是否有保护作用,结果肯定。该研究也证明了化疗与GnRH a联合应用可以保护卵巢功能。研究证实GnRH a能通过GnRH介导的细胞通路阻止化疗药物引起的卵巢颗粒细胞的损伤。
    GnRha虽有良好的治疗效果,但其副作用限制了它的长期应用,一般疗程在6个月之内,而停药后往往有病情的复发,需要长期或反复应用,且价格昂贵,GnRha各种药物的最佳剂量、给药时间、副作用的防治及是否有更好的药物替代还有待于进一步研究。

 


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