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羊水基质金属蛋白酶与胎膜破裂的关系

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 分娩时胎膜自然破裂的机理尚不完全清楚,目前认为,胎膜中胶原的降解是其发生的重要基础。胶原的降解依赖基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的作用[1]。为探讨MMP与胎膜正常破裂及胎膜早破(premature rupture of membrane,PROM)发生的关系,我们检测了胎膜正常破裂及PROM孕妇羊水中总MMP的活性及其成分,......



  分娩时胎膜自然破裂的机理尚不完全清楚,目前认为,胎膜中胶原的降解是其发生的重要基础。胶原的降解依赖基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的作用[1]。为探讨MMP与胎膜正常破裂及胎膜早破(premature rupture of membrane,PROM)发生的关系,我们检测了胎膜正常破裂及PROM孕妇羊水中总MMP的活性及其成分,现报道如下。

  一、资料与方法

  1.资料来源:收集本院足月剖宫产分娩的孕妇60例,胎膜正常破裂者30例为对照组,PROM者30例为PROM组,每组中未临产、潜伏期及活跃期各10例,均无妊娠合并症。

  2.方法:(1)标本采集:于剖宫产时抽取羊水3 ml,立即离心、过滤,-70℃保存。(2)酶活性的测定:羊水消化生物素标记明胶,用酶联免疫吸附(ELISA)法测定剩余明胶的含量,换算出酶的活性(以37℃下每1 ml羊水12 h消化的明胶量表示,单位:ng/ml*12 h),用加乙二胺四乙酸(终浓度80 mmol/L) 的羊水作阴性对照。(3)羊水中MMP成分的酶谱分析:参照Moll等[2]介绍的方法进行明胶电泳,电泳完毕将凝胶置于培养皿中,经2.5% Triton-X 100洗涤后,37℃下孵育18 h,用考马斯亮蓝G-250染色1 h,最后脱色48 h;酶经电泳组分后,将该处的明胶消化,染色后形成不着色的透明带。

  3.统计学处理:实验结果作t检验

  二、结果

  1.对照组羊水总MMP的活性变化:未临产时为(49±15) ng/ml*12 h,潜伏期为(58±15)ng/ml*12 h,活跃期为(102±29)ng/ml*12 h。潜伏期高于未临产期,但差异无显著性,活跃期较潜伏期显著升高,差异有极显著性(P<0.01)。

  2.PROM组羊水中总MMP的活性变化:PROM组未临产时羊水中总MMP活性为(85±10)ng/ml*12h, 潜伏期为(91±7)ng/ml*12h,活跃期为(104±23)ng/ml*12h。潜伏期高于未临产期,但差异无显著性,活跃期较未临产期显著升高,差异有极显著性(P<0.01)。在未临产期和潜伏期,PROM组羊水中总MMP的活性均显著高于对照组,差异有极显著性(P<0.01)。

  3.羊水中MMP的酶谱变化:羊水中较明确的MMP带有4条,相对分子质量分别为92 000、83 000、72 000和66 000。对照组未临产期羊水中以92 000和72 000的MMP 条带为主,活跃期则4条条带都有,其中相对分子质量为92 000和83 000的MMP条带所消化的明胶带,较未临产期明显增宽。PROM组羊水中MMP的成分与对照组基本相同,但在未临产时羊水中各MMP消化的明胶带较对照组宽。

  三、讨论

  1. MMP的特性:MMP是一类结构中含有锌和钙等金属离子的蛋白水解酶,能水解胶原、弹性蛋白、氨基葡聚糖等多种细胞外基质,目前已发现的有十几种,其结构相似,均以酶原的形式从细胞中分泌,活性都能被组织金属蛋白酶抑制因子和乙二胺四乙酸抑制。近年来的研究发现,MMP 可能在胎膜破裂、分娩及产后子宫复旧等过程中发挥重要的生理功能。

  2. 羊水中MMP的成分:Vadillo-Ortega等[3]在正常分娩产妇的羊水中,检测出了3条MMP条带,相对分子质量分别为183 000、92 000和83 000,分别是MMP-9的二聚体、酶原和活化形式。但我们发现,羊水中存在4种MMP成分,相对分子质量分别为92 000、83 000、72 000和66 000, 未能发现183 000 的MMP-9二聚体,推测可能是人种的差异,也有可能是方法的差异。根据相对分子质量推测,92 000和66 000的MMP可能分别是MMP-9的酶原和活化形式,而72 000和66 000 为MMP-2的酶原和活化形式。因此,羊水中MMP的主要成分为MMP-9,包括其酶原和活化形式,究竟是否存在MMP-9二聚体和MMP-2有待进一步的研究证实。

  3. 羊水中MMP活性变化与胎膜破裂的关系:胎膜完整性的保持依赖宫腔内压与胎膜强度的平衡。正常分娩活跃期宫内压增加和胎膜强度下降导致胎膜破裂。胶原的合成不足和降解增加,引起胎膜强度下降。胎膜中胶原的大量降解可能与MMP活性升高有关。Maj等[4]发现,分娩发动后胎膜组织中MMP的活性显著升高,并以MMP-9活性升高更明显;我们的研究结果表明,对照组羊水中总MMP的活性在产程的活跃期显著升高,从明胶酶谱来看,以MMP-9的升高更明显。因此活跃期羊水中总MMP,特别是MMP-9 活性的增高,引起胎膜中胶原的大量降解,可能是胎膜破裂发生的重要生理基础。

  4. 羊水中MMP活性异常与PROM的关系:PROM患者的胎膜中胶原的含量低于正常同孕周妇女,这与其胎膜中胶原合成减少和分解异常增加有关。我们发现PROM组羊水中总MMP活性异常升高。另有研究表明,PROM 患者羊水中基质金属蛋白酶抑制因子的含量则显著低于正常孕妇[5]。因此,羊水中总MMP 活性异常增高和其抑制因子的降低,从而引起胎膜中胶原的过度降解,可能是PROM发生的主要原因之一。

  PROM的发生与感染及炎症密切相关[6],感染或炎症过程中产生的细胞因子如白细胞介素1、8(IL-1、IL- 8)及细菌产生的脂多糖等都能诱导MMP 的合成和活化。因此我们推测羊水中MMP活性的异常升高,可能是多种因素诱发PROM 的共同环节之一。

  参考文献

  1,Paavola LG, Furth EE, Delgado V, et al. Striking changes in the structure and organization of rat fetal membranes precede parturition. Biol Reprod, 1995, 53: 321-338.

  2,Moll UM, Younglerb GL, Rosinski KB, et al. Tumor promoter-stimulated Mr 93,000 gelatinase secreted by normal and malignant human cells: Isolation and characterization of the enzyme from HT1080 tumor cells. Cancer Research, 1990, 50: 6162-6170.

  3,Vadillo-Ortega F, Gonzalez-Avila G, Futh EE, et al. 92- KD type IV collagenase (matrix metalloproteinase-9) activity in human amniochorion increases with labor. Am J Pathol, 1995, 146: 148-156.

  4,Maj JG, Kankofer M. Activity of 72-KD and 92-KD matrix Metalloproteinases in placental tissues of cows with and without retained fetal membranes. Placenta, 1997, 18: 683-687.

  5,Vadillo-Ortega F, Hernanderz A, Gonzalez-Avila G, et al. Increased matrix metalloproteinase activity and reduced tissue inhibitor of metalloprteinase-1 levels in amniotic fluids from pregnancies complicated by premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol, 1996, 174: 1371-1376.

  6,Baumann P, Romero R. Intraamniotic infection, cytokines and premature labor. Wien Klin Wochenschr, 1995, 107: 598-607.

 


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