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血管活性肠肽在神经领域的研究进展

来源:环球中医药 作者:安静 张波 2013-12-9
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摘要: 血管活性肠肽,又名舒血管肠肽,是由含170个氨基酸的前VIP原经酶解而成的二十八肽的一种神经递质,是ENS中的一种主要的抑制性神经递质。VIP是肽家族中一个,此家族包括的肽有胰高血糖素和胰高糖素像肽1和2(GLPs),生长激素释放激素(GHRH)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、甲状旁腺素(PTH)、胃抑制多肽(GIP)等。VIP与垂体腺......


    血管活性肠肽,又名舒血管肠肽,是由含170个氨基酸的前VIP原经酶解而成的二十八肽的一种神经递质,是ENS中的一种主要的抑制性神经递质。VIP是肽家族中一个,此家族包括的肽有胰高血糖素和胰高糖素像肽1和2(GLPs),生长激素释放激素(GHRH)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、甲状旁腺素(PTH)、胃抑制多肽(GIP)等。VIP与垂体腺苷酸环化酶激肽(PACAP)结构很相似,N末端约68%同源,许多情况下,这2种肽呈现出相似的药理学特性一。VIP在许多代谢活跃的器官表达如肠、胰腺、泌尿生殖器官、甲状腺、肾上腺、下丘脑。其中在大脑皮质、海马、杏仁核、下丘脑具有最高的表达水平。研究发现VIP也被证明出现在舌头的味蕾中。VIP在众多的生物活动中扮演了重要角色,靶向作用包括血管舒张和平滑肌松弛,刺激肠道细胞分泌胃蛋白酶原等等。越来越多的证据表明VIP表达和信号改变可见于许多神经系统疾病中。两个密切相关的神经多肽,血管活性肠肽(VIP)和垂体腺苷环化酶激活肽(PACAP)在神经元和免疫细胞损伤和/或炎症后,发挥强大的体内免疫调节行为,这些肽抑制巨噬细胞和小胶质细胞生产和释放炎症介质如TNF-et和IFN-7,抑制t细胞极化反应远离Thl和Thl7,转向Th2表型。下面就几种常见的神经系统疾病与VIP的关系进行综述。
    VIP与脑血管疾病
    作为神经介质,VIP同时兼有调节神经血管、脑血流、皮层能量代谢、下丘脑和垂体间功能、扩张血管作用。主要通过其受体发挥相应的生物学作用,已证实的受体有:VPACl、VPAC2和PACl,其中,VPACl受体和VPAC2受体对VIP/PACAP两种神经肽的亲和力相似,但PACl受体对PACAP的亲和力对VIP的亲和力要高300~1000倍。VIP释放与特异受体结合发挥生理功能,可增加促。肾上腺皮质激素(ACTH)分泌;调节脑及胃肠血管压力的应激性反应;提高神经细胞对应激反应的耐受性。同时还有清除氧自由基和抗细胞凋亡等生物学作用。近年来,不少实验证据显示许多内源性神经肽,特别是病理条件下,在血管再生中扮演着重要的调节作用。用VIP治疗显著促进了鼠脑微血管内皮细胞增殖和增强缺氧缺糖诱发的内皮生长因子(VEGF)表达,而且这种效应被VPAC受体拮抗剂VIP6-28和VEGF抗体拮抗。VIP在培养基显著增加鼠脑微血管内皮细胞和内皮生长因子含量。亦可诱导生产的VEGF被H89,蛋白激酶(PKA)抑制剂阻止。这些数据表明,VIP在缺血性损伤后促进内皮细胞生长因子介导内皮细胞体外增殖,这种效应似乎是由VPAC受体导致cAMp/PKA途径的激活。
    V1P能促进胶质细胞源性因子的表达和释放。赵朝华等研究结果显示大鼠侧脑室内注射VIP后脑梗死体积明显缩小,较缺血对照组大鼠减少约25%。VIP脑内注射可明显减小脑缺血后梗死体积,具有神经保护作用。S100B在脑组织中的含量最多,存在于星形胶质细胞的胞浆中,可能调节细胞内外钙离子水平,参与微管、微丝的解聚,并参与神经元的生长分化、代谢调节并促进神经细胞的修复,星形胶质细胞坏死后从胞浆中释出,被认为是脑梗死程度和预后判断的标志物。杨杰等在大鼠脑缺血损伤动物实验中发现VIP脑内注射可以明显降低缺血后大鼠脑组织中S100B的表达和血清S100B含量,在脑缺血损伤中的起到了神经保护的作用。
    体外和活体研究显示VIP可以J二调血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达。杨杰等在实验中发现VIP能促进缺血半球血管内皮细胞增殖。实验数据显示VIP能明显提高缺血侧半球VEGF水平,上调fit-1和ilk-1在内皮细胞的表达。认为提示上调的VEGF和其受体fit-1和ilk-1可能介导了VIP的促血管再生作用。实验发现VIP注射后明显增加了缺血边缘区的增殖内皮细胞,证实VIP能促进脑缺血大鼠的血管再生。在缺血脑VIP促进血管再生可能有助于功能恢复。通过活体实验证实VIP能促进缺血脑的血管再生,其作用机制可能通过上调的VEGF及受体fit-1和nk.I介导。VEGF是一种强烈的促血管生长因子,当血管再生增高时VEGF表达,当血管再生停止后VEGF低表达。
    脑缺血初期,白细胞的浸润和细胞毒性因子在受损脑组织中的释放发挥了重要作用,研究发现白细胞在脑缺血后还能促进血管平滑肌收缩,增加对血管内皮细胞的黏附以及对黏附分子的激活,造成局部血流动力学的改变,引起血流障碍而加重脑组织损伤。E.选择素(E-select in)是一种血管内皮合成的可诱导性单链糖蛋白,主要在活化的内皮细胞上表达,正常内皮细胞无E-select in表达,且胞内也无储存,它是介导白细胞与内皮细胞起始黏附作用的重要分子。刘旭通过活体实验研究观察脑内注射VIP后对暂时性局部脑缺血再灌注大鼠E-select in的影响,发现与对照组相比在各时间点VIP组的E-select in mRNA表达下降(P<0.05),蛋白表达同样降低(P<0.05),说明VIP对E-selectin mRNA和蛋白的表达有抑制作用,即VIP脑内注射后从转录水平上使E-select in mRNA的表达下降,进而使蛋白合成减低,阻碍了再灌注后白细胞与内皮的接触、黏附,并将最终抑制炎症反应,组织水肿和继发性神经元损伤。
    VIP与癫痫
    目前已经明确VIP与癫痫的发病有一定的关系,目前认为rIP主要通过以下几种方式影响癫痫的发作:可直接作用于邻近锥体细胞胞体的VIP受体,激活腺苷酸环化酶系统,使脑内Ca2+浓度增多,神经元去极化而发生痫性放电。它还可以活化其他兴奋性中间神经元,使之产生兴奋性突触后电位,更进一步增加了中枢神经系统的兴奋性。也具有促使胆碱能神经元合成和释放乙酰胆碱的能力。乙酰胆碱具有中枢兴奋性,可使神经元发生阵发性去极化飘移,直至痫性放电∽]。还能影响局部能量代谢,神经元在能量缺乏、低氧、低糖情况下,细胞膜的稳定性差,进一步加重脑损伤。另外,体外实验显示VIP能提高培养的星形胶质细胞(astro—cyte,AS)摄取谷氨酸的能力,消减谷氨酸介导的神经元的一氧化氮合酶变构激活,减少NO产生,对抗谷氨酸诱导的细胞死亡。郑辑英等制作了戊四氮诱发癫痫大鼠模型,观察脑组织中VIP的含量。结果显示模型组海马区VIP免疫反应阳性神经元细胞数与对照组比较明显增高.差异有统计学意义(JP<0.05)。
    VIP与外周神经损伤
    VIP可通过参与某些抗活性氧蛋白的合成,起到抗炎、抗损伤保护作用,田强观察发现针刺组和药物组Bell氏麻痹患者血浆中sP、VIP、CGRP的含量明显高于健康人,经针刺或/药物治疗1个疗程后血浆中SP、VIP、CGRP的含量明显降低。赵秀军研究也发现脊髓腹角两侧VIP样免疫反应阳性细胞数在脊髓半横断(hseI)3d有明显增加(P<0.05),随后阳性神经元数递减,但在非手术侧阳性神经元数较正常对照仍有增加,并一直持续至手术后21d,说明hscI后早期两侧均明显上调,之后非手术侧持续增加。
    VIP与睡眠
    血管活性肠肽广泛分布脑核团,在中枢中,VIP与提高体温、摄食睡眠有关,引起觉醒效应、影响生物节律和睡眠等多种行为活动。胡旺平等利用转基因技术敲除小鼠VIP基因。发现与野生型比较,VIP基因敲除(VIP一/一)小鼠睡眠的昼夜节律性在12h光/12h暗和常暗条件下都降低;基因敲除VIP不影响动物的非快速动眼(NREM)睡眠,但减少动物白天REM睡眠的数量,晚上的REM睡眠没有改变;REM睡眠的减少不是由于减少了REM睡眠的次数,而是由于减少了每次REM睡眠的长度;VIP一/一人小鼠对睡眠剥脱的反应降低。以上这些结果表明VIP在REM睡眠及睡眠的节律调节中具有重要的作用。基因敲除小鼠的VPAC2研究表明,这种受体参与产生正常的昼夜节律的电活动,时钟基因的表达和行为。肖丹等研究发现阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者睡前清醒时及清晨血VIP质量浓度与睡眠效率成正相关,与醒觉时间占记录时间百分比成负相关,提示VIP可能参与OSAHS患者睡眠结构的调节,也就是说随血VIP质量浓度增高,可能出现睡眠效率提高,REM睡眠增多,浅睡及醒觉时间减少,从而提高睡眠质量。
    结  语
    中枢神经系统(CNS)神经退行性疾病,存在着广泛的神经细胞不可逆的损害,在大多数情况下,常规的治疗策略对这些疾病的疗效较差。但是VIP目前已被证实是一种很重要的神经递质,在中枢神经系统扮演重要角色,可以调节昼夜节律,在学习和记忆、对压力的反应等方面发挥一定的作用。最近研究的VIP受体信号和它在神经系统中的作用给神经领域疾病治疗带来一些新的思路,以期在今后的治疗中会有更多的方法出现。

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