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抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 结果:奥沙利铂抗瘤谱与顺铂不同,与顺铂无交叉耐药性,单药或与氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌有较好疗效,而毒副反应较顺铂轻。PhaseⅡ clinical trial自顺铂(DDP)问世以来,各国研究者多年来试图制备DDP新的衍生物以减轻其严重肾毒性。用1,2-二氨环己烷(dach)基团代替DDP的氨基,用其他带有阴离子残基的......



  摘要 目的:阐述奥沙利铂的药理学和临床研究概况。方法:综述了1993~1997年的有关奥沙利铂的研究进展。结果:奥沙利铂抗瘤谱与顺铂不同,与顺铂无交叉耐药性,单药或与氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌有较好疗效,而毒副反应较顺铂轻。结论:奥沙利铂是一个有前途的药物,有必要开展进一步临床研究。

OXALIPLATIN,A NEW ANTICANCER DRUG,IN TREATMENT

  oF ADVANCED COLORECTAL CANCER

Zhang Xiangru,Sun Yan,Li Qing(Cancer Institute and Hospital,Chinese Academy of Medical

  sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021)

  ABSTRACT OBJECTIVE:To brief the pharmacological and clinical studies of oxaliplatin.METHODS:The advances in the study of oxaliplatin were reviewed.RESULTS:Oxaliplatin has an anticancer spectrum different from cisplatin and has no cross-resistance with cisplatin.A better result has been obtained in treatment of advanced colorectal cancer with oxaliplatin alone or in combination with 5-fluorouracil and folinic acid with mild ADRs in comparison with cisplatin.CONCLUSION:Oxaliplatin is a promising anticancer drug in chemotherapy but further studies seem to be needed.

  KEY WORDS Oxaliplatin;Cisplatin;Colorectal cancer;PhaseⅡ clinical trial

  自顺铂(DDP)问世以来,各国研究者多年来试图制备DDP新的衍生物以减轻其严重肾毒性。1981年卡铂(CBP)进入临床,但其骨髓抑制作用限制了它的广泛应用。用1,2-二氨环己烷(dach)基团代替DDP的氨基,用其他带有阴离子残基的基团来取代氯原子,制备出一组dach的衍生物,从中分离出其左旋反式化合物,即奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP)。

  L-OHP是第三代铂类化合物,化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂,国际通用名为草酸铂。结构式见图1,分子式为C8H14N2O4Pt,分子质量397.33。它为白色晶体粉末,微溶于水,难溶于甲醇,不溶于乙醇及丙酮。注射剂包装规格分别为50,100 mg/瓶。日本学者通过美国国立癌症研究所细胞株筛选,发现L-OHP对小鼠白血病L1210有效,法国的Roger bellon公司与Rhone-Poulence公司共同完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期临床试验,现由瑞士德彪药物公司和法国赛诺菲公司继续开发。

  1 临床前研究

  L-OHP的药理学特性与其他铂类药物相同,均以DNA为靶作用的部位,铂原子与DNA链形成交联,从而阻断其复制和转录。然而L-OHP与DDP的DNA结合动力学特点有明显差别。DDP的DNA结合动力学特点呈双向相,即快相结合需15 min,慢相结合需4~8 h,而L-OHP则在15 min内完成全部DNA结合。L-OHP与DDP在抑制RNA合成方面的作用相同。

  L-OHP在体外试验中对多种人、鼠肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性,对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系有抑制增生作用,对氟脲嘧啶(5-Fu)耐药的HT29与CaCo2结肠癌细胞系有效。L-OHP与DDP之间无交叉耐药,对DDP已耐药的A2780卵巢癌细胞系、HT29结肠癌细胞系等均有效。在结肠癌细胞株HT29和CaCo2体外实验中,L-OHP与5-Fu联合应用有协同作用,而DDP与5-Fu无此作用。在铂克分子剂量相同的情况下,L-OHP对小鼠模型的效果至少与DDP相同,此外对DDP耐药的肿瘤细胞有效,如L1210、LCD等〔1〕。用小鼠模型进行联合用药研究发现,L-OHP与环磷酰胺、5-Fu、丝裂霉素、DDP和CBP有协同作用。美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心对DDP和L-OHP活性的研究发现,二者抗瘤谱不同,相互间无交叉耐药性,L-OHP可用于对DDP抗拒者或与DDP联合使用〔2,3〕。

  在小鼠和兔身上进行了药代动力学研究。小鼠静注L-OHP后,血浆总铂的清除可分为快速分布期(t1/2=2.3 min)与缓慢期(t1/2=49 min)。注射24 h后,组织内总铂量分布以脾、肾、结肠为最高,脑组织中含量极少。兔静注单剂量L-OHP或DDP后,前者在给药60 min后便可测到游离铂和超滤铂,而后者则要在90min后测出。L-OHP的肾廓清率、总廓清率、血浆蛋白结合率均大于DDP。

  毒理学研究在犬实验中发现轻度的血液和消化道毒性,最大剂量下有轻度肾功能障碍,致死剂量下出现房颤(其他动物中未见心脏毒性),以上毒性均显著低于DDP〔4〕。

  2 临床研究

  2.1 Ⅰ期临床试验 L-OHP的药代动力学与DDP相似,可用二室模型描述,分布相迅速,排除相很慢,半衰期为24 h。给药3周后仍可测出残余铂,终末排出相很长。在人体2 h内静注130 mg/m2时,总铂血浆峰值为5.1 μg/ml。静注结束时,50%的L-OHP已与红细胞结合,50%仍滞留在血浆内。血浆内L-OHP有75%与血浆蛋白结合。本品主要经尿排泄,给药后48 h内45%经尿排出,d 11经尿排出57%。粪排泄率很低,11 d后仅达5%〔5〕。

  1984年在法国和日本进行Ⅰ期临床试验,对多种给药方法进行评价,共125例患者参加。研究发现L-OHP血液学毒性发生率不高,且多为轻中度。与其他铂类化合物相同,L-OHP>45 mg/m2时,大部分患者出现恶心呕吐,腹泻不常见。L-OHP剂量限制性毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍,主要为感觉迟钝和/或肢端麻木,发生于咽部及口角的较少见,寒冷可诱发或加重症状,少数患者还可出现功能障碍。未见有肾毒性。全组无毒性死亡病例。Ⅰ期临床研究中同时初步观察了L-OHP的抗肿瘤活性,其中1例结肠癌患者获部分缓解(PR)。Ⅱ期临床的推荐剂量为130~135 mg/m2,短时静滴,每3周重复。

  2.2 Ⅱ、Ⅲ期临床试验 自1957年以来,5-Fu一直是对晚期大肠癌最有效的药物,为此研制出多种5-Fu的衍生物及增强剂,变换给药方式,选择不同的联合方案,这样虽对晚期大肠癌的疗效有一定提高,但仍有相当的距离。临床前研究表明,L-OHP对DDP耐药的结肠癌细胞株有效,小鼠模型中L-OHP与5-Fu有协同作用,在Ⅰ期试用中1例结肠癌患者获PR,为此L-OHP的Ⅱ期临床重点观察L-OHP对晚期大肠癌的疗效。共139例组织学证实的晚期大肠癌入组,均为5-Fu治疗后进展者,采用L-OHP130 mg/m2,2 h静滴,有效率达10%〔6〕。提示L-OHP与5-Fu无交叉耐药性。

  在Ⅱ期临床多中心联合用药研究中,L-OHP与5-Fu、甲酰四氢叶酸钙(FA)联合用药共治疗437例患者,其中大部分是化疗后进展者。结果表明,L-OHP与5-Fu、FA联用有增效作用,缓解率31%~53%,其中3.5%~5.8%达完全缓解(CR)。其中86例患者化疗后行转移灶手术切除,52例有可能治愈。De gramont等〔7〕采用L-OHP 100 mg/m2,d 1静点,5-Fu1.5~2 g/m2,24 h输注,加FA 500 mg/m2,每2周连用2 d,治疗46例5-Fu+FA治疗后转移病灶进展或辅助治疗后6月内复发者,结果获得1例CR和20例PR,有效率达46%。值得注意的是在其中22例预先经5-Fu+FA治后进展者中,10例获PR(45%)。中位无进展生存期7月,中位生存期17月。显示出L-OHP对晚期大肠癌的治疗作用及与5-Fu/FA的协同作用。Garufi等〔8〕采用L-OHP+5-Fu/FA二线治疗已对5-Fu/FA耐药的晚期大肠癌12例,三线治疗13例,可评价者24例,其中7例获PR(29.2%),缓解期8.5月,中位生存12月。L-OHP的加入,可能使近1/3患者逆转了对5-Fu/FA的耐药,L-OHP与5-Fu间有协同作用和/或调节作用。Levi等〔9〕从1993年7月~1994年5月在欧洲8个肿瘤中心治疗初治转移性大肠癌98例,每周期用L-OHP100 mg/m2和FA 1 200 mg/m2,5-Fu剂量每周期增至2800~3 400 mg,并按照时间调整给药方案,64例(65.3%)有效,其中CR4例。12例(12%)术后发现肿块消失,86%已存活1年以上。Giacchetti等〔10〕用上述3种药物按时间调整给药治疗253例不能切除的转移性大肠癌,其中115例预先接受过化疗,63例(其中20例为二线化疗,36例获PR,7例获CR,有效率68%)化疗后行手术治疗,完全切除43例(68%),部分切除4例(6%),未能切除16例(25%)。术后7例未发现肿瘤,20例切缘无肿瘤,预计中位生存超过37个月。这一高手术率(63/253,25%)和切除率(43/253,16%)进一步证实该方案对转移性大肠癌有效,中位生存期的延长则显示出有效化疗后完全切除的价值。

  Bertheault C等〔11〕于1994年治疗50例晚期大肠癌,其中37例既往用过5-Fu+FA,13例初治。结果2例获CR,21例PR,缓解率达46.0%。

  3 不良反应

  3.1 神经系统毒性 可逆的外周感觉神经病变为剂量限制性毒性,主要表现为感觉异常和/或肢端麻木,在单药或联合用药中发生率为82%,50%为暂时性,19%为持续性,12%引起功能障碍。毒性反应症状通常与用药剂量相关。用药量达135 mg/m2时发生率为54%,150~175mg/m2为80%,200 mg/m2时为100%。随着疗程增加,症状也会加重。与神经毒性有关的其他症状,如咽喉部感觉异常或痉挛也有发生,但能自行消退。寒冷可诱发或加重神经毒性〔12〕。

  3.2 消化系统毒性 尽管常规已应用镇吐药预防治疗,恶心呕吐仍较常见〔13〕,发生率为64.9%,Ⅲ和Ⅳ度毒性为10.7%;腹泻发生率30.4%,Ⅲ和Ⅳ度为4.0%。粘膜炎为6%。

  3.3 血液系统毒性 单药使用引起的骨髓毒性少见。血红蛋白下降为22.4%,Ⅲ和Ⅳ度为1.8%;白细胞减少发生率为11.0%,Ⅲ和Ⅳ度为0.4%;中性粒细胞下降为9.4%,Ⅲ和Ⅳ度为0.8%;血小板减少为11.1%,Ⅲ和Ⅳ度为1.9%。

  3.4 耳毒性 具有微弱的潜在耳毒性,远较DDP为轻〔14〕。

  3.5 其他 皮肤毒性发生率1.6%,发热3.6%,注射过程中不适昏厥为1%,轻微肝功异常26%,未见肾功异常。

  4 讨论

  40年来,对晚期大肠癌5-Fu是最有效的药物,5-Fu+FA提高了有效率,但对生存期的改善似不理想;此外,对5-Fu为基础方案抗拒者,尤其缺少有效药物。第三代铂类化合物L-OHP与DDP抗瘤谱不同,相互间无交叉耐药性,对晚期大肠癌,尤其是对5-Fu耐药者,L-OHP单药或与5-Fu联合使用均显示出令人鼓舞的疗效。此外,本品对卵巢癌有较好疗效,对非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有效,无明显肾毒性,耳毒性极微,血液学毒性较轻,因此,值得在临床上进一步扩大研究。

参考文献

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  14 Degardin M,Nguyen K,Carlier D,et al.Comparative audiometric evaluation in patients (PTS) with advanced squamous cell carcinoma of head and neck (SCCHN) treated with oxaliplatin (L-OHP)or cisplatin (CDDP).Proc Annu Meet Am Soc Clin oncol,1994,13∶A945

 


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