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天然多亚型干扰素-αN1治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

来源:中华实验和临床病毒学杂志 作者:刘德恭… 2009-2-21
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摘要: 【摘要】目的观察干扰素的抗病毒作用。方法用天然多亚型干扰素-αN1(惠福仁)治疗50例慢性乙型肝炎,另50例为对照组,两组临床与实验室指标均有可比性。治疗组用IFN-αN1 3Mu IM qd治疗7d,继用3Mu IM tiw治疗11~23周。结果经3个月治疗,治疗组与对照组的丙氨酸转氨酶复常率分别为84%(42/50)和46%(23/50),P<0。...


【摘要】 目的 观察干扰素的抗病毒作用。方法 用天然多亚型干扰素-αN1(惠福仁)治疗50例慢性乙型肝炎,另50例为对照组,两组临床与实验室指标均有可比性。治疗组用IFN-αN1 3Mu IM qd治疗7d,继用3Mu IM tiw治疗11~23周。结果 经3个月治疗,治疗组与对照组的丙氨酸转氨酶复常率分别为84%(42/50)和46%(23/50),P<0.01;HBeAg阴转率为56.7%(17/30)和10.8%(4/37);HBV DNA的阴转率为36.4%(12/33)和5.9%(1/17), P<0.01。结论 IFN-αN1治疗慢性乙型肝炎是目前疗效比较满意的抗病毒药,且副作用少,适于对其他干扰素疗效不佳的病例。

  An observation on antiviral effect of IFN-αN1(WELLFERON) in patients with chronic hepatitis B Liu Degong,Wen Xiaofeng, Meng Qinghua, et al. Beijing You An Hospital,Beijing 100054

  Abstract In order to observe the antiviral effect of IFN-α N1(Wellferon,British Glaxowellcome Company)on CHB,each 50 cases of CHB were selected as the therapy group and the control group. The patiens in the therapy group were administrated with 3MU of IFN-αN1 once a day for one week,and then 3MU of IFN-αN1 three times weekly for 11~23 weeks, whereas the patients in the control group did not recieve any antiviral treatment.At 3 months, the serum alanine transaminsae(ALT) was decreased to normal level in 84%(42/50)cases of the therapy group,while only in 46%(23/50)cases of the control group (P<0.01).The negative seroconversion rate of HBeAg was 56.7%(17/30)and 10.8%(4/37), of HBV DNA was 36.4%(12/33) and 5.9%(1/17) in therapy and control groups respectively.There was abvious difference in two groups. The results suggest that IFN-αN1 is satisfying antiviral drug for CHB patients or patients non-responsive to other IFNs.

  Key words: Interferon  Chronic hepatitis B  HBsAg   HBeAg   DNA,viral

  由于干扰素具有广谱抗病毒和免疫调节作用,目前已广泛应用于治疗乙型、丙型病毒性肝炎,并取得了较好疗效。我们用天然多亚型干扰素-αN1(IFN-αN1英国葛兰素威康公司生产,商品名为惠福仁,Wellferon)治疗慢性乙型肝炎50例,取得了较满意的效果。

  1 材料和方法

  1.1 病例选择 病例均为1994年1月~1996年8月住院病例,分为治疗组与对照组。治疗组50例,其中男41例,女9例,年龄为36.7±12.2岁。依据1995年全国传染病与寄生虫学术会议修订的诊断标准,50例病人均诊为慢性乙型肝炎,其中14例合并慢性丙型肝炎病毒感染。对照组50例,为同期住院病例,条件与治疗组相似,其中男40例,女10例,年龄36.6±13.5岁。二组共100例,病程均在6个月以上,抗-HAV IgM、HDVM、抗-HEV IgM均为阴性。

  1.2 临床资料 治疗组中,9例(18%)有乙型肝炎家族聚集史,10例(20%)有输血及血制品史,9例(18%)有手术史。临床症状包括:乏力26例(52%),食欲不振22例(44%),恶心9例(18%),呕吐2例(4%),厌油7例(14%),98例(16%),肝区不适5例(10%),尿黄18例(36%)。对照组中,4例(8%)有乙肝家族聚集史,7例(14%)输血及血制品史,6例(12%)有手术史。临床症状包括:乏力25例(50%),食欲不振24例(48%),恶心10例(20%),呕吐4例(8%),厌油5例(10%),腹胀5例(10%),肝区不适6例(12%),尿黄26例(52%)。

  1.3 观察项目 动态观察ALT、BiL、CH、AKP、PTA、末梢血象、HBVM、HBV?DNA(斑点杂交法及PCR法)的变化。治疗前及治疗后1,2,3,4月以及治疗结束时,分别检测以上生化及病毒标志。在治疗前和治疗后检查心电图、肾功能、尿生化及肝、脾B超等,观察副反应情况。

  1.4 治疗方法 二组基础治疗相同,用一般保肝药物如肝泰乐、维生素C等。治疗组用天然多亚型干扰素(IFN-αN1)3Mu,深部肌肉注射,其中25例在第1周每天1次,从第2周开始改为每周3次,其余25例均为隔日1次,疗程满3个月者有47例,满4个月者有2例,满5个月有1例。

  1.5 疗效标准 显效:HBsAg、HBeAg阴转伴HBV?DNA(斑点杂交法或PCR法)阴转,ALT正常,临床症状消失。有效:HBeAg、HBV?DNA(斑点杂交法)、HBV?DNA(PCR法)三项之中有一项阴转,ALT正常,临床症状消失。无效:虽然临床症状好转,但HBVM、HBV?DNA、(斑点杂交法)、HBV?DNA(PCR法)均无变化,ALT不正常。

  2 结果

  2.1 治疗前后2组主要实验室指标(见表1和表2)。表1可看出,治疗组ALT治疗前后相比较及对照组ALT治疗前后相比较均有非常显著性差异,治疗组与对照组ALT治疗后相比较亦有非常显著性差异。从表2可看出,治疗组ALT治疗后3个月复常率与对照组ALT在治疗后3个月复常率相比较,均有显著性差异。

  2.2 治疗前后二组病毒学指标的改变情况 见表3。治疗组与对照组相比,HBsAg、HBeAg、HBV?DNA(斑点杂交法)、HBV?DNA(PCR法)阴转率均有显著性差异。

  2.3 疗效分析 天然多亚型干扰素-αN1治疗慢性乙型肝炎50例,显效为20%(10/50),有效为36%(18/50),总有效率为56%(28/50)。对照组50例,有效者10.8%(4/50),无1例达显效者,两者比较有非常显著性差异(P<0.01)。治疗组中,9例有乙型肝炎家族聚 集史者,有效率颇高,达77.8(7/9),而对照组有乙型肝炎家族聚集史4例中,治疗后均无效。

  2.4 副反应 治疗前后心电图、肾功能、尿生化及肝、脾B超治疗组及对照组均无明显变化。治疗组末梢血象在治疗后其白细胞、血红蛋白较治疗前有所下降,但无显著性差异(P>0.05),治疗结束后可恢复。在治疗组50例中,发热35例(70%),体温平均为38.1±0.6℃,持续5.1±4.5天,乏力13例(25%),持续14.2

表 1 IFN-αN1对治疗50例慢乙肝治疗前后主要实验室指标比较

  Tab.1 Comparison of laboratory markers pre-and post IFN-αN1-treatment in 50 CHB patients

实验室指标

  Laboratory marker

治疗组(n=50)

  Therapy group

对照组(n=50)

  Control group

治疗前

  Pre-treatment

治疗后

  Post-treatment

治疗前

  Pre-treatmnat

治疗后

  Post-treatment

ALT(U/L) 466.4±149.3 53.3±56.4* 267.48±168.1 96.0±112.3##
Bil(μmol/L) 20.5±34.2 8.6±0 61.6±109.4 10.3±8.6
CH(mmol/L) 4.1±1.1 3.9±1.0 4.1±1.6 4.5±2.0
AKP(mg/d1) 93.1±36.1 79.6±21.9 91.7±29.0 81.2±21.3
PTA(%) 86.1±12.0 90.5±8.1 83.2±16 88.5±11.0
OKT4/T8 1.6±0.2 1.5±0.4 1.8±0.3 1.5±0.2
CH(mmol/L)
WBC(×109/L) 5.2±1.5 4.7±1.3 5.9±2.1 6.0±1.7
Hb(g/L) 153.4±15.9 131.9±15.6 13.1±14.2 133.1±19.1
BPC(×1012/L) 161.8±55.2 163.3±51.1 148.8±46.9 136.0±42.1

  △∶* P<0.01.#∶## P<0.01.*∶## P<0.01

  表 2 IFN-αN1对50例慢性乙型肝炎治疗后三个月ALT复常率比较

  Tab.2 Comparison of ALT recovery rate three months after the iFN-αN1 treatment in 50 CHB patients

  复常率 n(%)

  Recovery rate

1个月

  After 1 month

2个月

  After 2 months

3个月

  After 3 months

治疗组(n=50)

  Therapy group

18(36.0) 30(60.0) 42(84.0)
对照组(n=50)

  Control group

4(8.0) 19(38.0) 23(46.0)
P <0.01 <0.05 <0.01

  表 3 IFN-αN1对50例慢性乙型肝炎治疗前后病毒指标比较n(%)

  Tab.3 Comparison of viral markers pre-and posttreatment with iFN-αN1 in 50 CHB patients n(%)

病毒指标

  Viral marker

治疗组

  Therapy group

对照组

  Control group

HBsAg 治疗前(+)

  Pre-treatment

38(76.0) 42(84.0)
  治疗后(-)

  Post-treatment

9(23.7) 1(2.3)
HBeAg 治疗前(+)

  Pre-treatment

30(60.0) 37(74.0)
  治疗后(-)

  Post-treatment

17(56.7)* 4(10.8)**
HBV DNA 治疗前(+)

  Pre-treatment

33(66.0) 17(34.0)
  治疗后(-)

  Post-treatment

12(36.4) 1(5.9)
HBV-DNA 治疗前(+)

  Pre-treatment

33(66.0) 17(24.0)
  治疗后(-)

  Post-treatment

13(39.4) 0(0)

  注:在两组病例中,HBeAg、HBV-DNA(斑点杂交及PCR法)至少有一项阳性

  Note:In two groups, HBeAg and HBV-DNA,at least one of them was positive. P<0.05.*** P<0.01. P<0.05. P<0.05

  ±4.3天;关节痛3例(6%);食欲不振3例(6%);腹胀1例(2%);脱发2例(4%)。无恶心、呕吐、皮疹、眼疾患或精神异常病例。

  3 讨论

  目前α干扰素被认为是有效的抗病毒药物之一,对不同型干扰素治疗的应答反应可能有差别。其差异可能取决于机体的免疫反应功能、干扰素种类以及是否产生干扰素抗体等因素。本文报道IFN-αN1治疗慢性乙型肝炎50例,HBsAg阴转率为23.7%(9/38),明显高于文献报道[1~4]。HBeAg的阴转率为56.7%,也明显高于48%[3],41.07%[4],55.1%[2],和59.1%[1]接近。HBV dNA的阴转率分别为36.4%(斑点杂交法)和39.4%(PCR法),均高于用重组干扰素α-2a的30.8%[1]。与39.28%[1]相似。总有效率为56%,与55.1%[2]相近似,但明显高于用国产干扰素33.6%的治疗效果[3]。ALT复常率为84%,与用重组干扰素的76%~87%[1]相似。

  本治疗组50例中,有14例合并慢性丙型肝炎病毒感染者,其疗效与单一慢性乙型肝炎相比,无显著性差异(前者为10/14,后者为18/36,P>0.05),提示乙、丙型肝炎病毒混合感染不影响其疗效。我们还观察到2例病人原用干扰素α-2b半年无效后改用IFN-αN1治疗3个月后有效,此外,IFN-αN1对有乙型肝炎家族聚集史者也有较好的效果。

  治疗组50例中,没有因出现严重副作用而终止治疗的病例,而且老年人能较好耐受。本组50例中,有2例为70岁,1例为68岁。

  本研究使用的IFN-αN1是α干扰素的天然混合物,人淋巴母细胞经病毒诱导所产生,具有多亚型(至少有22个亚型)的特点,且所含的亚型都是糖基化的,与人体的干扰素相同[5,6],因此,与机体组织相容性较好。它不同于来自细菌或其他基因工程所重组的,只含有一种亚型的α干扰素。所以免疫原性较少,产生的干扰素中和抗体要少。Lok等报道治疗一组中国籍的慢性乙型肝炎病人,用重组干扰素,产生干扰素中和抗体达39%(21/54),因而治疗失败[7]。而IFN-αN1产生干扰素抗体最低,中和性抗体仅为1.2%~1.8%[8,9],非中和性抗体亦少,这可能是IFN-αN1治疗优于其他干扰素的原因之一。

  综上所述,我们认为天然多亚型干扰素-αN1对慢性乙肝患者的治疗具有与基因工程干扰素同等的效果,而它又有其独特的特点:①由于产生干扰素中和性抗体少,故抗病毒作用效果好。②含有多个亚型,故抗病毒谱更广。③副作用相对少而轻,因此更适合于老年体弱者及儿童使用。有学者远期随访观察到该干扰素的远期疗效较重组干扰素好。治疗后临床复发率亦较其他干扰素低。

参 考 文 献

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  2 何念海,顾长海,胡大荣,等.干扰能治疗慢性乙型肝炎的临床观察。解放军医学杂志,1996,8:285-287.

  3 纪永水,刘嘉洋.国产α-干扰素治疗慢性乙型肝炎104例疗效观察。实用医学杂志,1994,5:445-446.

  4 江元森,姚集鲁,邓秉贤,等.重组干扰素对慢性乙型肝炎抗HBV复制效应临床观察.广东医学,1995,16(12),794-795.

  5 Zoon K, Nedden D L,Enterline J C,et al.Chemical and biological characterization of natural human lymphoblastoid IFN alphas.In:The Biology of the IFN system.Cantell K,Schellekens H,eds.Armsterdam:Malinus Nijhoff,1986;567-569.

  6 Allen G,Fantes K H.A family of structural genes for human lymphoblastoid (leukocyte-type) interferon.Nature,1980;287:408-411.

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  8 Galton J E,Finter N,Nethersell A B W,et al.Low incidence of neutralizing antibodies in patients treated with human lymphoblastoid interferon(IFN-αNI).J Interferon Res,1989,9:S128.

  9 Antonelli G,Currenti M,Turriziani O,et al. Neutralizing antibodies to interferon A:relative frequency in patients treated with different interferon preparations.J lnfect Dis,1992,165:593-594.



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