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C反应蛋白在儿科临床的应用

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 1930年,Tillett和Francis首次在急性大叶性肺炎患者的血清中发现一种能 在Ca2+存在时与肺炎球菌细胞壁中的C-多糖发生特异性沉淀反应的物质。1941年, Avery等测知它是一种蛋白质,故称为C反应蛋白(CRP)。后来,人们在非感染性疾病和感染性疾病患者的急性期血清中都测到了CRP,于是人们认为,CRP是组织损伤的一种非特异性......



  1930年,Tillett和Francis首次在急性大叶性肺炎患者的血清中发现一种能 在Ca2+存在时与肺炎球菌细胞壁中的C-多糖发生特异性沉淀反应的物质。1941年, Avery等测知它是一种蛋白质,故称为C反应蛋白(CRP)。1944年,Jones将其作为临床风湿热诊断标准的次要指标之一。后来,人们在非感染性疾病和感染性疾病患者的急性期血清中都测到了CRP,于是人们认为,CRP是组织损伤的一种非特异性反应。进一步研究发现:病毒或细菌感染、梗塞、免疫复合物沉积等因素都可导致组织损伤。在组织损伤的急性期,肝脏合成的一些血浆蛋白显著增加,这些蛋白质通称为急性时相蛋白,其中CRP是急性时相蛋白中变化最显著的一种。近年来,随着许多灵敏、准确而简便的检测手段的相继问世,对CRP 的研究进展较快,目前, 它的测定广泛地应用于临床疾病的早期诊断及鉴别诊断。

  (一)生物学特性:血清CRP(下述CRP若无特殊注明均指血清CRP)由肝脏合成。白细胞介素1b、6以及肿瘤坏死因子是其合成的最重要的调节因子[1,2]。CRP的分子量为105 500,由含有五个相同的未糖基化的多肽亚单位组成,每个亚单位含有187个氨基酸,这些亚单位间通过非共价键连结成环状的五聚体,并有一个链间二硫键。CRP不耐热,66度30分钟即可被破坏。

  若CRP和磷酸胆碱及半乳糖残基结合, 则可以激活补体的经典途径并充当调理素的作用。近年来研究还发现,CRP具有调节炎症过程和防御感染性疾病的作用。

  正常健康人的CRP值非常低,一般<0.8 g/L,90%的正常人<0.3 g/L,99%的正常人CRP<1.0 g/L[3]。而在炎症或急性组织损伤后,CRP的合成则在4~6小时内迅速增加,36~50小时达高峰,峰值可为正常值的100~1 000倍,其半衰期较短(4~6小时)[1]。 经积极合理治疗后,3~7天迅速降至正常。CRP的水平与组织损伤后修复的程度有密切关系。因此CRP可作为疾病急性期的一个衡量指标,并且CRP不受性别、年龄、贫血、高球蛋白血症、妊娠等因素的影响, 因而它优于其它急性期的反应物质[4]。

  (二)与其它急性相反应物的比较:临床最常用于急性相检测的指标是血沉(ESR),它可以间接测量纤维蛋白的水平,但其变化范围在病人与健康人之间交叉较大,因而对其结果的制定受到影响,并且它对急性炎症的反应较慢,一般2~3天才开始升高,尽管经积极有效地治疗,ESR几周后仍不降至正常,同时ESR还受到年龄、性别、贫血等因素的影响。由此看,ESR无论是在出现还是消退时间上,都较CRP差,并且尚受较多因素的影响。

  其它的急性相反应物如α1-酸性糖蛋白、α1-糜蛋白酶和血清淀粉样蛋白A等都因正常值与异常值间重叠范围较大、对炎症的反应升高缓慢及半衰期较长、正常值或异常值的标准问题未得到解决等,使临床应用受到限制。

  此外,对感染的反应,细胞因子(cytokins)可能在CRP反应之前即升高[2,5],但由于对其研究有限,对它的认识尚待进一步明确[6]。

  (三)检测方法:CRP的测定方法较多,一般分为定性与定量两种。包括用纯化了的肺炎球菌C-组分与病人血清反应的沉淀法、肺炎球菌荚膜肿胀试验、特异性抗血清与CRP反应的毛细管沉淀试验、补体结合试验、乳胶凝集试验、乳胶扩散沉淀试验等,但它们的灵敏度低。随着放射免疫(RIA)、荧光免疫(FIA)、酶标免疫(ELISA) 和比浊法等的发展和广泛应用,人们便可在很短的时间内准确地测出血清CRP值。目前应用最广泛的是比浊法。

  (四)CRP在儿科临床的应用: CRP是急性相的反应物质,在儿科应用比较广泛。虽然CRP浓度的改变仅反映了疾病的非特异性变化,但对临床疾病的诊断、鉴别诊断及疗效的观察上均有重要的参考意义。

  1.感染性疾病:长期以来,对感染性疾病的早期诊断、抗生素疗效的观察上仍是一个问题。CRP是感染的急性期反应物。组织炎症时,由巨噬细胞释放白细胞介素(IL)等刺激肝细胞合成CRP参与机体反应,尤其是细菌感染其阳性率可高达96%,它不受其他因素的影响,即使是反应低下、常规检查正常的患者,CRP亦可呈阳性,并随着感染的加重而升高。同时它还有助于细菌、病毒感染的鉴别。一般来说。急性细菌感染,CRP的值在15~35 g/L之间[7],它的值可能与组织损伤的严重程度有关。大多数病毒感染的患者,CRP值较低,<2~4 g/L。有时可升高,甚至>10 g/L[8]。虽然CRP不能准确地用于区分感染的病原,但结合临床表现、其它化验检查及对治疗的反应,对临床的诊断是有一定帮助的。

  CRP还可以用于监测对治疗的反应及是否有合并症出现[9]。在临床疑似细菌性感染中,监测未成熟与成熟中性白细胞的比例、白细胞计数及CRP值可指导抗生素的应用。若上述各值在发病后24小时内仍正常,则可以不用抗生素;若升高的CRP下降后又出现第二次升高,则应考虑加大抗生素剂量。但在新生儿败血症时,在感染控制后或在证实复查细菌培养阴性之前,还不能根据CRP值而停止使用抗生素。

  新生儿期感染:新生儿时的CRP是在胎儿期自身产生,而不是由母体经胎盘传递的。在新生儿生后3天内测CRP是没有特异性的,因为分娩可使CRP应激性升高[4]。虽然新生儿的免疫系统尚不成熟,但在急性炎症时,肝脏可以合成大量的CRP, 因而大多数细菌感染的新生儿,CRP在一定时期内均有升高,CRP的升高亦可出现于非细菌感染的情况下,如胎粪吸入、呼吸窘迫综合征等。

  新生儿败血症在活产婴中的发生率为1‰~8‰[10]。由于新生儿,尤其是早产儿常常不会象年长儿那样出现发热、白细胞升高等支持感染的指标,病原菌的分离、培养需要时间较长,并且阳性率低,从而使新生儿败血症的早期诊断受到限制。Da Silva 等人[10]认为CRP是一种诊断新生儿败血症的手段。 新生儿败血症早期,CRP的敏感性为47%~100%,特异性是6%~97%,阴性预期值往往高于阳性预期值。变化范围如此之大,可能与CRP的正常值、检测方法、样本的收集时间和方法以及患者的挑选等因素有关[4]。

  脑膜炎:自1950以来,即有报道CRP对于诊断细菌性脑膜炎有指导意义。近年来,在儿科,还常应用CRP值来鉴别脑脊液(CSF)结果不能区分的病毒性脑炎及细菌性脑膜炎,并通过监测其值来观察患儿对抗生素的反应。

  CSF中的CRP量要远远低于血清,这可能是由于肝脏合成的CRP释放入血后要通过超滤作用才能到达CSF所致。一旦CRP进入CSF,它就与损伤的组织结合。由于对CSF CRP研究较少,目前仍沿用血清CRP分析代替CSF。Hansson 等[8]发现细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎患者的血清CRP值有重叠,因而鉴别二者感染不应单靠监测CRP值,还应结合临床表现、作CSF检查及其他可能提供病原学的化验检查进行综合分析。

  细菌性脑膜炎经积极治疗后,CRP在几天内迅速下降,而CSF中蛋白升高、糖降低, 血ESR升高等均有一个滞后期,因此,CRP对治疗的反应要优于其它辅助检查[4]。

  其他神经系统疾病,如分流手术后的脑积水的感染,亦可使用CRP作为监测指标。手术后,CRP可升高。若维持几天仍高,则提示有术后感染,反之则无感染存在。

  菌血症:3%~4%的发热儿童可发生菌血症, 即使许多人找不到明确的感染灶。Peltola等认为发热、没有感染征象而伴CRP升高的儿童,有必要考虑深部感染的可能,应作进一步的微生物监测,如血培养等[4]。

  呼吸系统感染:在临床上,不能单纯依靠ESR值、白细胞计数和X线来鉴别下呼吸道感染是细菌性还是病毒性。虽然当CRP>4 g/L[11],同时肺内有渗出,尤其是病程>12小时时,应考虑为细菌感染,应使用抗生素治疗,但研究表明,单纯CRP升高,不能准确区分出病毒、细菌感染,亦不能作为是否应用或终止抗生素的指标。

  其他的呼吸道疾病中,CRP的值对临床有指导意义。如CRP是反应囊性纤维化加重的一个指标,不伴有感染的支气管哮喘,CRP常正常。

  中耳炎:在儿科,几种常见的疾病之一是急性中耳炎。大多数人认为它是细菌感染,故常规使用抗生素,但病毒也可能是急性中耳炎的病原[3]。微生物学的诊断需要鼓室穿刺,由于这不是常规,从而导致了抗生素的滥用。研究表明,CRP在8~40 g/L范围时,结合微生物培养、血清学监测,对于细菌性中耳炎的鉴别诊断有指导意义[3]。

  胃肠道感染:在伴有急性腹泻的细菌性或病毒性胃肠炎的鉴别上,Borgnolo等[12]对CRP与ESR作了比较,认为CRP优于ESR。若CRP>12 g/L,则是做大便培养的指征,并且应使用抗生素,这就减少了大量细菌性感染的患者而未用抗生素的比率。

  泌尿系统感染:CRP对于鉴别膀胱炎、肾盂肾炎,预测严重肾损害的危险性有一定指导意义。当高度怀疑细菌性泌尿系感染时,经积极抗生素治疗后,CRP迅速下降,亦可有下降非常缓慢的。

  骨及关节感染:近年来,CRP和发热一起被用于决定关节炎积液时是否需要关节穿刺的指征。大多数不伴有败血症性关节炎的急性血源性骨髓炎的患儿,经积极治疗后,升高的CRP在一周内迅速降至正常[13]。ESR亦有相似的改变,但它出现的时间及下降的时间要比CRP晚,而白细胞计数则反应不敏感。CRP的再度升高可能是败血症性骨炎、关节炎复发的重要指征。

  2.慢性炎性改变: CRP对于某些反应炎性的活动、消散及抗炎治疗的效果,均是一个理想的指标。CRP值在与疾病活动严重程度的相关性上要优于ESR及放射学表现。在风湿性关节炎中,其相关性较大,而在硬皮病、皮肌炎、系统性红斑狼疮,则相关性较小,甚至无相关性。

  对怀疑风湿热的患儿,若CRP正常则不支持诊断。对于风湿性心脏炎行激素治疗后,CRP可迅速下降;但若疾病未控制,则停药后CRP出现反弹;若疾病活动期完全控制,则CRP可降至正常。

  3.手术前后及烧伤:在儿外科及烧伤患者,对CRP研究较少,一些结果均来自成人。CRP常在术后48~72小时升高(>10 g/L)[4]。若无术后合并症,则CRP值下降,3~7天达正常。若CRP持续不降,则提示继发感染。在烧伤上,CRP与烧伤面积、烧伤深度和感染程度有关。小面积烧伤与大面积烧伤相比,后者CRP明显升高[14]。若不合并感染,则于烧伤后三天CRP开始下降,一个月内迅速降至正常,若合并感染则CRP再度升高。

  4.免疫异常及移植:约40%伴有发热和白细胞增多的免疫异常患者,其血培养证实为细菌感染,CRP增高[7]。因这类患者感染反应弱,发热可能是严重感染的唯一征象,故要结合相关的化验检查。化学治疗、输血等可能影响其它化验结果(如ESR),但CRP不会受到影响[15]。

  恶性肿瘤的患者,CRP不会升高,故它的值在指导临床使用抗生素上可能有意义[7]。

  在移植患者,大多数出现排斥反应和急性感染时,CRP均升高。Van Lente 等认为,CRP是肾脏排斥反应的敏感指标,但它不是心脏排斥反应的敏感指标[4]。人们还发现,免疫抑制的类型亦对CRP有影响。

  (五)结论:综上所述,CRP在儿科临床的监测中,应用范围较为广泛,在一些领域较常规检查更敏感,特异性较高,它可以辅助细菌与非细菌感染间的鉴别,判断组织炎症或损伤的程度,而且有利于观察患者对治疗的反应及术后监测。但据目前的研究数据尚不能将CRP变化作为唯一使用或终止使用抗生素的依据。

  作者单位:100045 首都医科大学附属北京儿童医院

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