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维生素D3类似物治疗银屑病的新进展

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 摘要 近10年来,维生素D3类似物导致了银屑病外用疗法的变革。这种配基-受体的作用方式是由基因转录与维生素D3反应元件在它们的启动子区域基因转录的调节来实现。维生素D3类似物抑制各种皮肤炎症和表皮增殖有利于增强正常角化。已经证明体内活化的维生素D3类似物具有可靠的抗银屑病作用。...



  摘要 近10年来,维生素D3类似物导致了银屑病外用疗法的变革。这种配基-受体的作用方式是由基因转录与维生素D3反应元件在它们的启动子区域基因转录的调节来实现。维生素D3类似物抑制各种皮肤炎症和表皮增殖有利于增强正常角化。已经证明体内活化的维生素D3类似物具有可靠的抗银屑病作用。有关钙泊三醇与其它维生素D3类似物对照研究及与其客观它抗银屑病疗法的联合应用的信息很多。结论是:钙泊三醇是银屑病一线治疗药物,联合其他几种抗银屑病药物如外用皮质类固醇、PUVA、环孢素和阿维A等效果更佳。

  50多年前,Reed等曾报告维生素D类似物治疗银屑病有效,以后因对高血钙的副作用有顾虑,使这种化合物未能进一步发展,1985年有作者报道用lα-羟基维生素D3治疗骨软化病时,患者的银屑病得以改善,此后各种维生素D3类似物(VDAs)相继被开发用于治疗银屑病。

总的细胞生物学效应

  维生素D3通过lα和25位的羟化作用而被活化,活化的维生素D3衍生物作用于肠道、骨和肾脏,通过提高肠道对钙的吸收,促进肾脏回收钙和骨钙的动员来提高血清钙浓度,VDAs除作用于这些典型的维生素D3反应器官外,不作用于几乎所有类型的细胞,包括表皮细胞、成纤维细胞和骨髓衍生细胞。

  活化的维生素D3与核受体即维生素D3受体(VDR)结合。VDR是由维生素D3诱导所致。VDR和维生素D3的复合物通过与特异的DNA结合位点,即所谓“维生素D反应元件”结合,从而调节靶基因转录。在1α,25-二羟维生素D3的靶基因启动子区存在维生素D3反应元件。VDR在结构上与其它类固醇受体和糖皮质激素受体、雌激素受体、甲状腺受体和维A酸受体呈同源性。所有这些受体均为所谓核受体超家族的成员。已有证据表明VDR与其它核受体超家族成员相互作用,不少作者陆续报道过VDR和维A酸-X受体-α(RXR-α)的相互作用。VDR被维生素D3激活后,形成同源二聚体与维生素D反应元件结合并激活后者。而活化的VDR和RXR-α异源二聚华表亦可与维生素D反应元件结合。维生素D3的表达可能受维生素D3和蛋白激酶的激活而上调。VDR在过度增殖系统中上调。已发现活化的维生素D3通过非核机制诱导细胞钙内流增加。核和非核机制可能与各种分化调节作用有关。

维生素D3对角质形成细胞(KC)的作用

  不少学者报告细胞培养中活化的维生素D3可抑制KC增殖。比较各种MDA3的VDR结合和抗增殖作用,未见有相互关联,表明VDA3的生长抑制作用并非是维生素D3结合的直接反映。但Obeid等报告,各种VDA3与VDR的亲和力与其诱导基因表达的能力无关。

  表皮分化受活化的维生素D3调节,在10-9mol/LAK或更高浓度时,促进角化被膜形成,转谷氨酰胺酶的活化升高。骨化三醇[la,25-(OH)2维生素D,CA]增加钙的KC内流量,可能与转谷氨酰胺酶是一种钙依赖性酶有关。CA能提高蛋白激酶C的记录,转谷氨酰胺酶和蛋白激酶C的活化与角化过度有关。活化的维生素D3可提高表皮细胞中转移生长因子β(TGF-β)的转录。TGF-β可抑制表皮增殖和炎症。

维生素D3对炎症的作用

  活化的维生素D3对皮肤炎症具有多方面的作用,IL-1诱导的T细胞增殖被CA抑制。T细胞产生的IL-2和IL-6被VDAs抑制。CA抑制CD4+细胞产生的IL-2。在分子水平上,CA抑制IL-2、IFN-γ和颗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的mRNA累积。在细胞水平上,细胞毒细胞和自然杀伤细胞活性的生成被抑制,而抑制细胞的活性被促进。活化的维生素D3增加巨噬细胞的细胞毒性,下调入外周血单个核细胞(PBMC)中HLA-DR的表达。在KC中,IFN-γ诱导HLA-DR的表达被CA抑制,多形核白细胞(PMNL)释放的花生四烯酸被CA所抑制。活化的维生素D3可抑制KC的移行。

VDAs的体内效应

  不少作者对慢性斑块状银屑病斑块状银屑病外用VDAs进行了免疫组化变化的评价。在这些研究中,用钙泊三醇(CP)(50μg/g)软膏及霜剂治疗,每日2次;他骨化醇(TA)(4μg/g)软膏,每日1次;CA(3μg/g)软膏,每日2次进行治疗。总的改变为表皮增殖和PMNL累积显著降低。

  抗增殖作用和PMNL的功能抑制在体内外试验中均可见到。与体外试验TA激活单核细胞相对照,在体内TA引起银屑病斑块内单核细胞的累积减少。体外试验VDAs抑制T细胞功能,而在体内治疗的银屑病皮损中T细胞的数量保持恒定。体外试验VDAs增强转谷氨酰胺酶Ⅰ的活性,而在体内治疗时则表现为转谷氨酰酶Ⅰ阳性细胞层的数量减少。在用CA和TA治疗过程中,应用流式细胞仪定量检测,显示表皮生发区室SG2M相的细胞百分率下降。

  骨花三醇:两个研究组曾报道口服CA治疗银屑病的疗效。仅在3~8个月后,75%以上的患者达到最大改善和显著改善。Morimoto等报告口服CA0.5μg/d的患者,血清钙显著升高。而Smith等报告夜间投药0.5μg~2μg/d的剂量均未见高血钙。用CA作系统性治疗有效。但鉴于高血钙的危险事实,这种治疗对银屑病患者是不适宜的。

  与用CA作系统治疗形成对照,局部治疗获得较快改善,最好的治疗反应是在1~2个月后,产生临床疗效的处方用3μg~15μg/g cA的凡士林组成。用3μg/g的CA凡士林长期治疗(达78个月以上)结果安全,且无血清钙水平、降钙素、甲状旁腺素、CA和尿钙分泌的变化。但15%的患者有皮肤刺激,5%的治疗者因此中断治疗,用CA(15μg/g)治疗可使银屑病显著改善,不过32例患者中有3例发生高血钙。关于CA与其它的VDAs或其它抗银屑病治疗的疗效目前尚无资料可比较。

  他骨化醇:在剂量探索研究中,含2μg/g和4μg/g的TA软膏为最适宜浓度。TA和倍他米松戊酸酯(BTV)之间的对照研究显示,TA具有同等或更好的疗效。日本研究者报告用TA(每日2次,2μg/g)皮肤刺激低于1%。尤其是面部银屑病TA有特效。在一份短期的高剂量应用中进行TA在钙代谢方面的研究。17例慢性斑块型银屑病患者外用4μg/g浓度的TA,直至每日用到20g软膏,未引起高血钙。对各种浓度的TA软膏的疗效研究显示,对于每日1次的治疗方案,4μg/g的浓度最适宜。最近,Baadsgaard等报告应用多中心安慰剂双盲对照试验,观察每日外涂1次TA(4μg/g)软膏的疗效和安全性,在一组122例患者中,用TA软膏与安慰剂作对照,对于斑块型银屑病,TA软膏的优势在两周后就出现;12.3%的患者有皮肤刺激,安全参数包括血清钙、血清磷、降钙素、甲状旁腺激素、1α,24-二羟维生素D3和25-羟基维生素D3等均未见任何有临床意义的改变。有作者对一组曾用TA软膏有效的58例患者继续用VDAs治疗,持续半年(22例)和1年(9例)显示了TA的稳定疗效。58例患者皮损平均占体表8.6%。安全参数包括血清钙、磷以及夜发的α-1微球蛋白均未受影响。

  钙泊三醇(CP):CP的剂量探索表明,银屑病局部治疗最适宜浓度为50μg/g。在一份CP霜的研究中发现1200μg/g的浓度可使30%的患者完全缓解,且安全参数无明显变化。Dubertret等报告在安慰剂对照研究中,应用CP软膏(50μg/g)治疗的患者显著改善的为74%,而安慰剂对照组仅为18%;PASI值下降CP组为59%,安慰剂组为35%。用CP(50μg/g软膏)进行长期观察(12个月),可见90%的患者有明显改善。两个月内疗效最佳。

  与其它已确定的抗银屑病疗法(BTV和蒽林)相比较,CP疗效更好。在两个多中心研究中,左右对照和平行组研究共751例患者应用CP和(或)BTV治疗,6周后CP组的主观改善优于BTV组。左右对照研究显示CP比BTV更有效。Berth-Jones等报告了478例CP疗效对照研究结果,与门诊蒽林短时接触治疗相比较,CP更有效,耐受性更好。上述对照研究显示,CP软膏(50μg/g)治疗的患者76%显著改善,而蒽林霜组仅为48%。

  CP与UVB联合治疗比单用CP治疗更有效。Frappaz等对CP加PUVA和安慰剂加PUVA的联合治疗进行比较,治疗了一组45例患者,直至全部消退或疗程达到10周,CP组所需UVA剂量为32.1J/cm2,而安慰剂组为50.7J/cm2,平均治疗时间CP组为32天,安慰剂组为42.2天。与中等强度外用皮质类固醇(丁氯倍他松及BTV)联合治疗比单用疗法显示出较好的相加效应。由于加用了皮质类固醇而使CP的刺激性明显增加。CP与强效外用皮质类固醇联合治疗比单用疗法更有效。Grossman等的对照研究将CP软膏和安慰剂分别与环孢素(2mg/kg/d)联合使用,共69例患者治疗6周,完全消退或PASI改善超过90%的在CP加环孢素组为53.3%,而安慰剂加环孢素组仅为12.5%,有作者报告了12周的研究,显示阿维A加CP联合治疗比阿维A加安慰剂软膏效果更明显。

  CP最明显的副作用是皮肤刺激,20%以上的患者可见到这种刺激,常见症状为皮损处有烧灼感、瘙痒和周围红斑,以及CP引起的刺激综合征。面部皮肢对CP的刺激比较敏感。偶有变应性接触性皮炎的报告。Ramsay等报告在长期的研究中,161例患者中有9例由于皮肤刺激而中止了治疗。

  CP治疗的不足之处是经皮吸收,有发生高血钙的危险性。有关CP的效应和安全性的研究不少,Bourke等进行了大剂量研究,每周应用200g软膏(第1周),300g软膏(第2周),结果血清钙明显升高,尿钙分泌亦明显提高。作者认为每周应用100g以下的CP软膏可能是安全的。但是,当遇到有严重的肾功能不全患者时,注意高血钙的发生至关重要。

参考文献

  1 van de Kerkhof PCM.Skin Pharmacol Appl Skin physiol,1998;11:2-10

  2 Hendriksen LO.J Invest Dermatol Symp Proc,1996;1(1):105

  3 Koli K et al.J Invest Dermatol Symp Proc,1996;1(1):33-38

 


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