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硬皮病的LHA-Ⅱ类基因和自身抗体与临床关系研究进展

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 摘要 为探讨硬皮病的病因、临床及预后,许多学者研究了硬皮病患者LHA-Ⅱ类基因、自身抗体与临床的相关性。发现每种自身抗体出现均代表了一种较明确的临床亚类,其临床表现有所不同,自身抗体的产生主要与LHA-DQ、DR基因相关联。因此,检测硬皮病患者自身抗体,研究其与LHA-Ⅱ类基因的相关性,有助于了解硬皮病的病因、临......



  摘要 为探讨硬皮病的病因、临床及预后,许多学者研究了硬皮病患者LHA-Ⅱ类基因、自身抗体与临床的相关性。发现每种自身抗体出现均代表了一种较明确的临床亚类,其临床表现有所不同,自身抗体的产生主要与LHA-DQ、DR基因相关联。因此,检测硬皮病患者自身抗体,研究其与LHA-Ⅱ类基因的相关性,有助于了解硬皮病的病因、临床及预后。

  硬皮病是一以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织的纤维化或硬化,最后发生萎缩为特点的疾病。根据受累范围、病程、预后,分为局限性硬皮病及系统性硬皮病两类。近来有研究表明每种硬皮病自身抗体均与一定的临床表现有关,某些自身抗体的产生与LHA-Ⅱ类基因相关,现对十二种主要的硬皮病自身抗体综述如下。

一、抗核抗体

  (一)抗着丝粒抗体(ACA):ACA对系统性硬皮病(SSc)特异性最强[1,2],在SSc中阳性率为16%-21%,与性别(女性)、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限性皮肤SSc(lcSSc)相关联;与指(趾)末端缺血、关节炎或肺间质纤维化明显负相关。ACA阳性预后佳,10年累计存活率为93%。另有研究发现[3],ACA在硬皮病病谱性疾病中阳性率为30%。明显高于其他结缔组织病(3%)。检测ACA对硬皮病病谱性疾病的早期诊断,发现早期不典型的SSc有价值。Reveille等[4]用DNA分型法研究发现,北美白人SSc患者ACA与HLA-DQBI*0501及*0301相关联,并且ACA阳性SSc患者都有26位为一极性氨基酸的DQBI等位基因,与ACA相关和不相关的DQBI等位基因的不同之处在位于第二超变区抗原结合槽底部的第一区第26位,一极性酪氨酸或甘氨酸残基的出现特异地与ACA相关联,而疏水亮氨酸的出现则不与ACA相关,而且北美白人ACA阳性患者都无第26位为亮氨酸的DQBI等位基因。然而同是北美白人,Morel等[5]报道47例ACA阳性SSc患者中10例(20%)无第26位为极性氨基酸的DQBI等位基因。Kuwana等[6]用PCR/RFLP法研究日本SSc患者LHA-Ⅱ类基因与ACA的相关性,也未证实ACA与DQBI基因26位的一个极性氨基酸有相关性。他们发现ACA的出现与HLA-DQVI*0501相关联,高滴度ACA与DRBI*0101、*O405和*1302等位基因相关联,而低滴度ACA和着丝粒蛋白C(CENPG-C)反应性的低频率与DRBI*1502相关联。

  (二)抗DNA拓扑异构酶Ⅰ抗体(抗topoⅠ,即Sci-70):抗topoⅠ是SSc特异性抗体之一,阳性率28%-40%[1,2],与皮肤弥漫性SSc(dcSSc)紧密相关,与末端指(趾)缺血、肺间质纤维化相关联。阳性患者病情进展快,肝纤维化、关节、心、肾等内脏受损严重,预后较差,10年累计存活率为66%,主要死因为肺间质纤维化。Dubecq等[7]用超声惊动描记及多普勒研究38例SSc患者心脏损害,66%有异常,其中瓣膜病(主要为二尖瓣回流)最常见(45%),抗 topoⅠ阳性SSc患者可能列易于神经症状。Reveille等[9]用RFLP和DNA寡核苷酸分型法(DNA oligotyping)发现,在北美白人中,有抗topoⅠ的SSc患者HLA-DR5(DRBI*1101--1104)、DRB3*0202和DQW3(DQW7,8,9)J明显增高,北美白人和黑人中,抗topoⅠ反应均与广谱特异性HLA-DQW3(DQBI*0301-*0303)最密切相关。100%有抗topoⅠ的黑人及白人SSc患者均有一个第30位为不带电荷的氨基酸残基酪氨酸的HLA-DQBI等位基因(包括HLADQBI*0402,*0601,*0602以及DQBI*0301-*0303),明显高于抗topoⅠ阴性患者(66%,PC=0.007)及正常对照(70%,PC=0.008)。Kuwana等[10]用PCR-RFLP法研究日本SSc患者,新发现抗topoⅠ的产生不但与DRBI或DRB5β1区的67苯丙氨酸、亮氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸(FLEDR)71序列相关联,也与DQBIβ1区的Tyr-26(即β1区第26位为酪氨酸的DQBI)相关联;抗topoⅠ滴度与67FLEDR71序列及DR52相关联。其它结果部分支持Beveille等的观点。Takeuchi等[11]研究表明日本人抗topoⅠ阳性SSc患者-单倍型HLA-DRBI*1502,DRB5*0102明显增多(62.5%,PC<0.001),81.3%抗topoⅠ阳性患者用HLA-DRBI*1502或*0802。Morel等[12]用DNA分型法研究95例北美白人SSc患者,发现有抗topoⅠ的SSc患者DRw11的频率明显高于无抗topoⅠ患者及正常对照,特别是DRBI*1104,而且DRw11等位基因与有较多的腱摩擦音的SSc相关联(P=O.006)。另外,抗topoⅠ还与DQBI链的一个特别氨基酸序列[71苏氨酸、精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、亮氨酸、天冬氨酸、苏氨酸(TRAELDT)77]相关联(P=0.02,RR,2.2)作者认为HLA-DRw11在决定疾病严重性方面起主要作用,一个DQ序列则与抗topoⅠ的发生相关联。

  (三)抗RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ抗体(抗RNAP):抗RNAP对SSc高度特异,阳性率为1%-3%[1,13,14]与dcSSc紧密相关。阳性患者内脏器官容易受累,主要与心脏及肾的累及相关联,常在男性及发病年龄大的患者中检出,与末梢血管和肺受累负相关,5年生存率低,10年累计存活率为30%,主要死于心、肾累及。

  (四)抗可溶性细胞核RNP中U抗原系列之一抗体(抗U1RNP):抗U1RNP在SSc中阳性率约35%[1,8]与重叠综合征密切相关,与关节炎、单纯性肺动脉高压、末梢神经病、大脑出血和干燥综合症相关联。10年累计存活率为72%,死因主要为单纯性肺动脉高压和脑出血。

  抗U1RNP不是疾病特异性抗体,HLA-Ⅱ类基因与该抗体本身相关联,而不与特定的风湿病相关联。北美白人及日本人抗U1RNP均与HLA-DQBI基因相关联。在北美白人中用血清学分型法发现HLA-DR4也与该抗体相关联,但用基因分型法在日本人风湿病中未发现抗U1RNP与全部DR4相关联,而只与DR4的一个特定亚等位基因DRBI*0401相关联,还特别与DQBI*0302、DRBI*0401单倍型相关联[15]。

  (五)抗核仁纤维蛋白相关抗原抗体(抗体U3RNP):U3RNP由(U3)snRNA和至少6个蛋白亚单位组成,抗(U3)snRNA对SSc高度特异,阳性患者比阴性患者更易出现色素减退和(或)色素沉着、钙质沉着、指(趾)点状疼瘢痕和(或)溃疡、肌肉受累、小肠受累及原发性肺动脉高压(PAH),与骨骼肌病和PAH相关联[16]。89%抗U3RNP阳性SSc患者有弥漫性皮肤受累,主要与心、肾和胃肠受累相关联[17]。还有研究证实抗U3RNP阳性SSc患者较少有关节及肺受累[1,14,18]。

  Arnett等[17]用DNA寡核苷酸分型法首次证实了MHC-Ⅱ类基因与抗U3RNP有紧密相关性。他们发现了在SSc患者(白人、黑人及西班牙裔美国人)中,抗U3RNP阳性患者HLA-Ⅱ类单倍型DRBI*1302、DRBI*0604频率明显高于阴性患者及正常对照;另外,100%抗U3RNP阳性患者有一个或一个以上的HLA-DQBI等位基因*0604、*0301*0602和(或)*0302,62%阳性患者有两个这样的HLA-DQBI等位基因,明显高于正常对照和抗U3RNP阴性患者。

  (六)抗一种大分子量不稳定酸性核蛋白抗原抗体(抗-Ku):抗-Ku与重叠综合征紧密相关,主要与骨骼肌累及相关联[1]。

  (七)抗核仁7-2RNA蛋白微粒抗原抗体(抗 ThRNP):Kuwana等[18]仅在局限性硬皮病患者检测到抗ThRNP,并且在皮肤增厚之前即可检测到,这表明在SSc早期检测抗ThRNP是有用的。Okano等[19]研究发现抗ThRNP对lcSSc较特异,临床主要与手指浮肿、毛细胞血管扩张、钙质沉着、小肠受累及甲状腺功能低下相关联,阳性患者较少出现关节炎或关节疼痛、腱摩擦音及关节挛缩。

  (八)抗核仁核质中核糖体前体相关抗原抗体(抗PM-Scl):这是一少见的抗核仁自身抗体,在SSc阳性率不超过3%[1,14],与重叠综合征密切相关,抗体阳性SSc患者多伴发肌炎和肾受累。该抗体与HLA-DRBI*0301、DRA1*0501和DQB1*0201单倍型相关联[20]。

  (九)抗组蛋白抗体(AHA):AHA在SSc阳性率为29%,在deSSc为44%,与deSSc的严重肺纤维化相关联[21]。在局限性硬皮病阳性率为42%,泛发性硬斑病(不考虑皮损线状或斑状,只要至少两个躯体部位有4个或4个以上皮损即看作泛发性硬斑病)为87%,AHA与硬斑皮损数目、皮损总数及躯体受累部位数目密切相关,而与线状皮损的出现或数目无相关性。对泛发性硬斑病AHA的存在具有87%的敏感性和74%的特异性,这些资料提示AHA是泛发性硬斑病的一个血清学标志[22]。

二、其它自身抗体

  (一)抗内皮细胞抗体(AECA):Salojin等[23]用ELISA检测27例正常对照,13例原发性雷诺现象(PRP)、36例lcSSc及31例lcSSc患者血清AECA,3例PRP阳性,16例lcSSc阳性,26例dcSSc阳性,主要是IgG型,与指(趾)瘢痕及溃疡.严重雷诺现象及3级血管弯曲以及肺受累相关。此外,AECA在SSc中还与继发干燥综合征相关[24]。

  (二)抗Ⅰ型胶原抗体:Taova等[25]用固相酶免疫法检测39例SSc患者抗Ⅰ型胶原抗体,发现疾病的活动性随抗体滴度的增高而增加、随病变扩展病情加重,抗体滴度也升高。

  (三)抗心磷脂抗体:在SSc中,阳性率10%,与单纯性肺动脉高压(PH)明显相关,抗体水平明显与平均肺动脉压水平相关,这表明抗心磷脂抗体可能是SSc患者PH严重性的一个血清学标志[26]。

  总之,每种硬皮病相关的自身抗体的出现都代表着一种明确的临床亚类,其临床表现有所不同,SSc的预后取决于不同自身抗体所代表的临床亚类,与部分自身抗体密切相关的重要内脏器官的累及导致预后不良。因此,在疾病早期根据血清自身抗体将患者分类,可以评价病情的轻重、器官累及情况,以便估计预后及存活率。某些HLA-Ⅱ类基因(主要是HLA-DQBI及DR)与自身抗体的产生相关联,并且这些关联往往是跨种族的。可见检测该患者血清自身抗体,研究其与HLA-Ⅱ类基因的关系有助于探讨病因和估计预后。

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