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复发性外阴阴道念珠菌病发病机制的研究进展

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 摘要复发性外阴阴道念珠菌病是一种由念珠菌感染引起的常见皮肤粘膜疾病,影响着许多育龄妇女的健康。本文主要从病原菌和宿主的角度,综述近年来在心理、遗传、代谢、免疫等方面对复发性外阴阴道念珠菌病复发机制进行的一些研究和探讨。复发性外阴阴道念珠菌病(RVVC)是外阴阴道念珠菌病(VVC)的一种复杂形式,系指12个......



  摘 要 复发性外阴阴道念珠菌病是一种由念珠菌感染引起的常见皮肤粘膜疾病,影响着许多育龄妇女的健康。本文主要从病原菌和宿主的角度,综述近年来在心理、遗传、代谢、免疫等方面对复发性外阴阴道念珠菌病复发机制进行的一些研究和探讨。

  复发性外阴阴道念珠菌病(RVVC)是外阴阴道念珠菌病(VVC)的一种复杂形式,系指12个月中确实发作4次或4次以上有症状的VVC[1]。据估计5%的成年妇女患有反复发作的顽固性念珠菌性外阴阴道炎,典型临床表现为外阴瘙痒和阴道分泌物增多,通过实验室检查,镜检加培养确诊为念珠菌感染。由于该病病因复杂,顽固难愈已成为临床医学的难点和研究热点,提示其发病机制,明确影响复发的有关因素,将对其积极有效的防治有重要指导意义。现从病原菌和宿主两方面简述国外近几年来对RVVC发病机制的一些研究进展。

  一、病原菌

  (一)致病菌谱变迁:RVVC的病原菌主要为白念珠菌,其中以血清B型的感染率为高[2]。少数非白念珠菌如克柔念珠菌,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌等也可致病,近年来调查表明此类感染有上升趋势,20%以上病例由非白念珠菌引起[3]。Shopova用选择培养基分离鉴定菌属发现在非白念珠菌属中以光滑念珠菌的分离率最高[4]。

  (二)毒力因素:念珠菌为双相真菌,分酵母相和菌丝相,二者可以互相转化。一般以芽生孢子形式传播,不引起临床症状。在阴道局部防御力减退情况下孢子大量繁殖,并转化为菌丝相粘附于阴道粘膜细胞上使之穿孔,通过所分泌的蛋白酶及水解酶而加重炎症损伤。念珠菌在抗真菌药物作用下可改变本身抗原性以逃逸药物作用。目前发现光滑念珠菌对酮康唑和5-氟胞嘧啶耐药,克柔念珠菌则对氟康唑耐药[4]。

  (三)菌株基因型和变异:lockhart等假设发生RVVC时念珠菌可能存在3种情况,它们分别是菌株无遗传变异,菌株部分遗传变异和菌株替换。为了检测这3种情况的发生率,他们用Ca3探针,Ca3探针的片段与高频基因组杂交而获得的C1探针,以及不相关的CARE2探针做一系列指纹图谱来研究从18例RVVC中分离得到的念珠菌。他们发现每例复发感染的念珠菌菌株的基因型基本稳定未变,其中56%的菌株发生部分遗传变异。但这些变异并非呈渐进式变化,而是在反复感染中已建立克隆的菌株亚种发生了重组(“substrain shuffling”)。8例RVVC患者分离菌株和她们男性性伴的外阴分离菌株相同或高度相关,口腔或阴道占优势的菌株不仅造成自身反复感染,而且可传染给性伴[5]。Maffei等通过先分离感染孕妇的白念珠菌菌株,然后进行形态学,抗真菌谱以及基因分型(EocR1和HinfI水解的DNA片段电泳图谱)的研究也得出类似结论。该小组发现造成RVVC患者反复感染的菌株仅为一种白念珠菌,只不过它在抗真菌药物作用下发生了形态和致病力的变化[6]。

  二、宿主

  可分为内因和外因。

  (一)外因:自1992年以来,美国将外用克霉唑,咪康唑,布托康唑列为非处方抗真菌药,有报道妇女们因滥用这些药物治疗妇科疾病而使用药量明显增加,从而造成许多潜在的危害,例如易造成误诊和增加治疗难度,引起了人们的重视[7]。大量口服抗生素可抑制细胞对糖的利用率,破坏正常菌群的平衡,造成酵母菌过度生长;口服避孕药可影响体内雌激素水平从而易患RVVC;Sobel报道绝经期乳腺癌妇女长期口服他莫昔芬平均3.5年后会并发RVVC[8]。阴部局部皮肤温度、湿度增加有利于念珠菌的繁殖,如穿紧身化纤内衣可增加发病率。国外有人对女性灌洗器,香味手纸和卫生巾的使用,以及游泳方面做调查,认为可能与发病有关,目前尚存争议。

  (二)内因:

  1、精神因素:近年来医生们意识到心理因素在RVVC复发机理中占有重要地位。Irving通过心理测试发现,患RVVC的妇女常缺乏自尊,更易心情抑郁,对生活不满意,压力感较重。同时,RVVC也困扰着她们的情感和性生活[9]。有趣的是Kunzelmann等发现感染白念珠菌和克柔念珠菌的患者通常好忧郁,爱抱怨,而感染光滑念珠的患者则很少有这些问题[10]。研究从多方面证明心理因素与RVVC的发病密切相关,期待已久的心理治疗随之起步。

  2、遗传倾向:在RVVC和VVC念珠菌致病的第一步是粘附于阴道粘膜。体外实验已找到粘附在人体阴道粘膜上皮的酵母菌内的海藻糖,它是O型血个体H抗原的免疫显性糖(immunodominant sugar),也是Lewis抗原的终末组成成分。ABO血型特质分泌者的血液中存在H抗原,同时94%的人有Le(a)和Le(b)作为抗原。Lewis血清分型是通过用小鼠单克隆抗体-抗Le(a)和抗Le(b)作为抗原,取受试细胞5%悬浊液装入两试管经过盐析和离心20秒后,分别加入抗Le(a)和抗Le(b),在室温下静置5分钟然后再高速离心25秒,最后用显微镜观察细胞凝聚与否。1988年Buford-Mason提出非特质分泌型人口腔似乎易于携带白念珠菌[11],1995年Hilton等报道找到发生RVVC的可能遗传倾向,那就是Lewis表型为Le(a-b-)的非分泌型妇女患病率明显高于对照的健康妇女[12]。1997年Chaim又进一步证实了ANO-Le特质分泌者的表型与特发性RVVC的发生高度相关,ABO-Le非分泌型(Le(a-b-)妇女倾向于发生本病[13]。

  3、饮食与营养:偶有报道过度进食粗糖也是易感因素,然而RVVC患者很难做到严格饮食限制,故实际意义并不大[1]。有学者曾提出体内锌缺乏可诱发VVC反复发作。Bohler通过光谱测定法分析发现,血浆锌水平与局部宫颈阴道分泌锌无明显差异,后者水平可能影响到第三代唑类抗真菌药的活性。锌不仅影响机体的免疫功能,而且还可能参与白念珠菌的生长和繁殖[14]。

  4、代谢障碍:Strom等发现1例38岁患RVVC的孕妇,尽管经过正确治疗,症状仍持续发作达14个月之久。后检查发现该患者有生物素酶缺陷,经3个月生物素治疗后其症状完全消失。鉴于0.8%的人存在先天生物素代谢紊乱(缺乏生物素酶或全羧化酶合成酶活力不足),这部分人群患RVVC时经生物素治疗有效[5]。以往人们认为糖代谢紊乱与RVVC发病有关,实际上,除非明显糖尿病,致使粒细胞对念珠菌杀伤作用减弱而造成VVC的反复感染,其他情况几乎不支持糖代谢紊乱造成RVVC。尽管如此,大多数糖尿病合并RVVC患者在血糖完全控制后,RVVC的症状得到明显改善。临床上同时患糖尿病(血糖未控制)和RVVC(尤其是在非白念珠菌感染情况下),治疗上仍是个棘手的难题[16]。

  5、内分泌影响:RVVC发病与年龄有关,儿童或绝经期妇女不易患病,育龄妊娠妇女患病率可高达30%~40%。调查发现排卵期雌激素水平增高是妇女患生殖器念珠菌病的先决条件[17]。高水平雌激素使阴道粘膜葡萄糖含量增加,为念珠菌提供碳源从而增加了其易感性。

  6、其它相关疾患:过去医学文献报道RVVC常是艾滋病患者的首发症状,故被列为艾滋病相关疾病[18]。Moraes两年来收治了经妇科医生多种治疗无效,并且无糖尿病和免疫缺陷病的98例RVVC患者,与普通变态反应科门诊100例做对照,比较其过敏型疾病的发生率。研究显示RVVC与哮喘无关,但却发现71%的RVVC患者伴发过敏性鼻炎,而对照组的发生率为42%,有统计学意义。RVVC患者对吸入过敏原和白念珠菌皮肤试验阳性率以及有过敏疾患家族史发生率分别为50%、55%、73%;而对照组妇女分别为72%、10%、61%。统计学数据说明长期患过敏性鼻炎的患者对念珠菌有特异反应性[19]。

  7、免疫缺陷:Fidel等认为RVVC患者存在外阴阴道局部细胞免疫缺陷,研究应在局部水平而非全身水平。他们第一次在阴道内引入念珠菌抗原,16~18小时后从RVVC患者宫颈阴道灌洗液分离出Th1和Th2分泌的细胞因子,结果显示Th1分泌的细胞因子(IL-1、IL-12,IFN-γ)和组胺增加。阴道内念珠菌皮肤抗原实验为研究阴道内念珠菌特异性细胞介导免疫(CMI)提供了新的手段[20]。此外,Mendling对阴道念珠菌病进行免疫学调查,发现与健康人对照,RVVC患者宫颈分泌液中蛋白分泌量和特异性IgE抗体增高[21],sIgA分泌量不仅未增高反而稍微降低,在光滑念珠菌感染患者则更明显;局部参与CMI的巨噬细胞和粒细胞数量无增加。通过荧光显微镜证实光滑念珠菌芽生细胞比白念珠菌更易结合于IgA[2]。

  White比较RVVC患者对正常人外周血B淋巴细胞亚群(CD19)和T淋巴细胞亚群(CD4及CD8),结果显示它们并无明显差异[22]。有报道T淋巴细胞功能缺陷的人易患RVVC,但其他文献并不支持。大多数RVVC发作于黄体后期,说明体内激素水平影响宿主的抵抗力。Corrigan评价了28例RVVC和25例对照组在每月的卵泡期和黄体期CMI有何不同。在卵泡期,念珠菌刺激RVVC患者外周血淋巴细胞增殖的能力和分泌IFN-γ量明显下降。所以,卵泡期体内激素变化可加剧部分T细胞功能障碍,临床上处于易感期[23]。RVVC患者血清抗体(IgM和IgG)滴度也有所变化,给予抗真菌治疗和念珠菌疫苗后可诱导机体产生IgM,故认为测定血清抗体滴度可用于评价治疗效果[10]。

  8、性行为:Hellberg深入采访了102个患RVVC妇女的性行为,并且与204个年龄相仿的妇女做对照。对它们从多方面进行粗略分析,考虑因素包括性交频率,偶尔性经历,阴道刺激,教育水平,抽烟,嗜酒以及有稳定性伴侣等。他发现某些性行为会造成VVC的反复发作,比如经常接吻,经期性行为,有过肛交经历等。第1次性交年龄与RVVC的发生有显著相关性,年龄越小患病率越高[24]。

  三、展望

  上述研究提示,对RVVC的防治应从社会、心理、生理三方面综合考虑,治疗应个体化。今后,从病原菌角度应进一步运用分子生物学手段和其它新技术研究探讨不同菌种、不同亚型、不同菌株的毒力差异与发病的关系;从宿主方面,则需深入分析明确全身和局部的易患因素与本病的相关性,并期待着有更好的抗真菌药物或基因重组疫苗问世。

  参考文献

  1 Sobel JD et al.Am J Obstet Gynecol,1998;178(2):203-211

  2 Mendling W et al.Mycoses,1996;39(5-6):177-183

  3 Sobel JD et al.Clin Infect Dis,1997;24:649-652

  4 Shopova E et al.Akush Ginekol(SoFiia),1996;35(1-2):36-37

  5 Lockhart SR et al.J Clin Microbiol,1996;34940:767-777

  6 Maffei CM et al.Mycopathologia 1997:137(2):87-94

  7 Ferris DG et al.J Fam Pract,1996;42(6):595-600

  8 Sobel JD et al.Obstet Gynecol,1996;88(4 Pt 2):704-706

  9 Irving G et al.Sex Transm Infect,1998;74(5):334

  10 Kunzelmann V et al.Mycoses,1996;39(Suppl 1):65

  11 Buford-Mason AP et al.Mycoses,1988;26:49-56

  12 Hilton E et al.J Infect Dis,1995;172:1616-1619

  13 Chaim M et al.J Infect Dis,1997;176(3):828-830

  14 Bohler K et al.Genitourin Med,1994;70(5):308-310

  15 Strom CM et al.Obstet Gynecol,1998;92(4 Pt 2):557-558

  17 Dennerstein G et al.Aust Fam Physician,1998;179(2):557-558

  18 White MH et al.Clin Infect Dis,1996;22(Suppl 2):S124-127

  19 Carr PL Jr et al.J Gen Intern Med,1998;13(5):335-346

  20 Fidel PL Jr et al.J Infect Dis,1997;176(3):728-739

  21 Sobel JD et al.Semin Dermatol,1996;15(1):17-28

  22 White DJ et al.Genitourin Med,1997;73(6):475-476

  23 Corrigan EM et al.Clin Exp Immunol,1998;111(3);574-578

  24 Hellberg D et al.Eur J Epidemiol,1995;11(5):575-579

 


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