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迷走神经刺激治疗癫痫的实验和临床研究

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 【摘要】目的通过动物实验,探讨迷走神经刺激治疗癫痫的有效性和最佳刺激参数,并对临床上癫痫持续状态病人进行疗效研究。方法应用士的宁制成动物癫痫模型,手术后直接刺激左侧迷走神经,应用不同的刺激参数组合进行刺激。对临床上癫痫持续状态的病人,经皮间接刺激迷走神经进行疗效观察。结果应用波宽2 ms、频率100 Hz、......



  【摘 要】 目的 通过动物实验,探讨迷走神经刺激治疗癫痫的有效性和最佳刺激参数,并对临床上癫痫持续状态病人进行疗效研究。方法 应用士的宁制成动物癫痫模型,手术后直接刺激左侧迷走神经,应用不同的刺激参数组合进行刺激。对临床上癫痫持续状态的病人,经皮间接刺激迷走神经进行疗效观察。结果 应用波宽2 ms、频率100 Hz、电压10V的组合参数刺激,全部实验动物的强直性发作立刻得到控制、痫样放电立即消失,脑电图恢复正常。选择病人可以耐受的电压幅度连续电脉冲刺激左侧颈部迷走神经体表投影区,进行经皮间接刺激治疗不同类型癫痫持续状态,结果完全控制率为83.3%。有效率达100%。结论 刺激左侧迷走神经治疗癫痫和经皮刺激迷走神经治疗癫痫持续状态有效,但刺激参数至关重要。

  Experimental and clinical studies of epileptic treatment

  with vagus nerve stimulation

  DANG lei,XU Jun,FENG Zhouqin,et al.

  department of Neurology, He′nan province Hospital,Zhengzhou 450003

  【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic effect of epilepsy with vague nerve stimulation and the best simulative parameters through animal experiments,and explore the therapeutic effect of epilepticism of patients in clinic.Methods By preparing epileptic pattern of animals with strychnice,left vagus nerve was stimulated directly with epilepticism in clinic to observe the therapeutic effect with indirect stimulating left vagus nerve through skin.Results The seizure of animals were controlled immediately with stimulative parameters (2 ms、100 hz、10 V),and EEG become normal.Selecting the higher voltage that the patient could tolerated stimulated the left vagus of patients.Through projective area of body surface of left vagus nerve in cervical part to different epilepticism.The results showed complete controlled rate83.3%, effective rate 100%.Conclusions To treat epilepsy with stimulating left vagus nerve it was effective to,but the stimulative parameters were most important.

  【Key words】 Epilepsy  Stimulation  Vagus nerve

  近年的研究发现,对抗癫痫药物治疗无效、发作频繁、顽固不愈而又不能准确定位进行手术治疗的患者,体内植入刺激器刺激左侧迷走神经对控制其发作有效[1-4]。鉴于国内尚无此项研究的报道,我们通过动物实验,对迷走神经刺激治疗癫痫的效果、理想的刺激参数进行研究,并对有关现象进行分析。在此基础上,独创性地使用经皮间接刺激迷走神经的方法,对临床上不同类型的癫痫持续状态病人进行治疗研究。

  1 材 料 和 方法

  1.1 动物实验

  Wistar大鼠23只,其中雄12只,雌11只,体重0.2~0.36 kg,月龄6~8月,以2.5%硫喷妥钠(40~50 mg/kg)腹腔注射麻醉后,手术暴露左侧颈部迷走神经,接刺激电极。脑电图针电极刺入双侧枕区,以左、右耳相连(A1+A2)为参考电极,前额接地。先用无笔脑电检测自动分析仪作脑电图描记60 s左右,之后腹腔注射士的宁(1.5 mg/kg),同时作连续脑电图描记,观察动物表现及脑电图变化。当出现强直性惊厥、脑电图出现双侧爆发性高幅尖波、棘波或棘慢、尖慢复合波等异常放电者(一般在用药后5~15 min左右出现),即用象山仪器厂生产的PFES-1型电脉冲刺激仪行左侧迷走神经(实验组15只,手术分离颈部迷走神经干,用两只不锈钢针灸针弯成沟状,相距0.5 cm置于迷走神经干上,负极位于远心端)或左下肢(对照组8只,相当于足三里穴部位,用两只不锈钢针灸针相距0.5 cm刺入肌肉内,负极位于近心端)刺激。观察不同电脉冲参数组合的刺激(波宽分别为1、2、3 ms,频率分别为10、60、100 Hz,电压分别为5、10、15 V)对痫性发作及脑电图活动的影响。在实验时同步检测心电图,记录心率的连续变化。

  1.2 临床观察

  病人12例,男7例、女5例,年龄15~69岁,平均35.2岁。发作类型:癫痫大发作持续状态5例;局限性发作发展为大发作持续状态2例;复杂部分性发作持续状态3例;局限运动性发作持续状态2例。12例病人中有4例病人反复多次安定静脉注射无效。12例病人的脑电图监护示:大发作持续状态者两半球大量中高幅棘波、棘慢波,尖波、尖慢波发放。3例复杂部分性发作持续状态示两半球以6~7 hz为基本节律,见大量中高幅棘波、棘慢波、尖波、尖慢波发放,有时呈短程发放。2例局限运动性发作持续状态示两半球以6~8 hz为基本节律,以一侧为主的频发棘波、棘慢波发放,夹杂中量高幅4~6 hz的θ波。迷走神经电刺激用象山仪器厂生产的PFES-1型电刺激仪,经皮间接刺激左侧迷走神经,负极通过2 cm×2 cm的不锈钢板状电极用盐水纱布包裹置于左侧胸锁乳突肌前缘下2/3迷走神经体表投影区,正极通过同样的电极置于胸锁乳突肌后缘两电极相距3 cm。刺激参数:波宽2 ms,频率100 Hz,波幅以明显看到由于臂丛神经受刺激引起的左侧上肢抽动为准,一般电压在50~75 v左右,连续刺激3~4 min。

  2 结  果

  2.1 动物实验

  采用不同的组合参数刺激迷走神经,连续刺激2~5 min,结果显示,痫性发作对1 ms、10 Hz、5 V的低强度刺激无反应。对2~3 ms、10 Hz、5 V的低强度刺激也无反应。对2~3 ms、60~100 Hz、10~15 V的中频率、高强度刺激反应极好,可即刻完全抑制士的宁引起的强直性发作癫性放电。介于二着之间频率和强度的1 ms、 10~60 Hz、5~10 V的刺激,仅能抑制个别动物的发作。采用上述不同组合参数的刺激行左下肢刺激,对实验动物的强直性发作及痫样放电均无影响。

  2.2  临床观察

  12例患者均应用了静注安定治疗,8例可以获得数十分钟的缓解,4例完全无效。在癫痫发作期间,12例病人,经皮间接刺激迷走神经3~4 min后,6例大发作,3例复杂部分性发作和1例局限运动性发作得到控制,脑电监护示棘波、棘慢波、尖波、尖慢波等痫样放电消失,两半球以9~11 hz的α波为基本节律,夹杂少量散在低幅慢波,属正常脑电图范围。1例局限性发作发展为大发作持续状态者,脑电监护示同侧半球痫样放电消失,对侧半球痫样波明显减少,仅留低中幅的棘波及棘慢波,病人转为清醒。1例局限运动性发作持续状态脑电监护示:对侧半球见少量散在低幅棘波,以8~10 hz的α波为基本节律,肢体抽搐频率减慢,幅度减小。这两例均为静注安定无效的病人。总结12例癫痫持续状态治疗效果为:完全控制率为83.3%,有效率为100%,静注安定无效病人,50%的病人应用迷走神经电刺激依然有效。每次迷走神经电刺激可以获得临床缓解间期约5~50 min,但是重复刺激时依然有效。刺激的同时监护心电图,所有患者均未发现传导阻滞和显著的心率减慢现象。迷走神经电刺激对清醒病人有一定痛苦,但是完全可以耐受。

  3 讨  论

  研究迷走神经刺激对癫痫的作用可选用不同的癫痫模型。我们选用士的宁腹腔注射,全部动物在注射药物后5~15 min出现强直性发作,并在脑电图上出现双侧明显高幅尖波、棘波或尖慢、棘慢复合波等爆发性痫样放电,其特点类似人的全身性强直发作,为迷走神经刺激控制癫痫提供了理想的动物模型。研究表明,刺激迷走神经可使脑电图发生变化[5]。其刺激效应主要取决于刺激的强度和频率。可因所用刺激参数的不同引起脑电的同步化、非同步化。低频(1~10 hz)刺激时出现脑电图的同步化,而高频(>30 Hz )刺激时出现非同步化。癫痫是由于异常同步放电所致[6],因而有人认为能引起脑电非同步化的刺激就有抗痫作用[3]。本实验结果显示,采用低强度,低频率(1 ms、10 Hz 、5 V)刺激及非迷走神经刺激对实验动物的强直性发作及痫样放电无影响,而采用高强度、高频率(2~3 ms、60~100 Hz、10~15 V)刺激迷走神经可使癫痫发作在0.5~5 s内得到控制、痫样放电即刻消失。说明迷走神经刺激控制痫样发作的有效性。但选择最佳刺激参数至关重要。我们在动物实验的基础上,独创性地采用经皮间接刺激左侧迷走神经,应用2 ms、100 Hz、50~75 V的刺激参数,连续刺激3~4 min,对12例不同类型癫痫持续状态的病人进行疗效观察,收到了满意的效果。证明选择适当的刺激参数,经皮间接刺激迷走神经对治疗癫痫持续状态的有效性。迷走神经刺激的抗痫机理尚不清楚[5,7,8],可能与下列因素有关;①刺激迷走神经传入纤维能改变脑干中枢的活动及发作的易感性。并提供一种影响孤束核活动的周围通道,通过孤束核及其投射纤维调节大脑皮质的兴奋性。②内脏感觉通常是癫痫发作的一部分或为其先兆,迷走神经刺激可改变突触环路,降低癫痫发作的易感性。③中枢神经系统内兴奋性递质的增加和抑制性递质的减少均可导致癫痫发作,而迷走神经刺激可通过增加局部和全脑的抑制性递质水平来消除发作。研究证明,在决定强直和阵挛发作域值的因素中,甘氨酸通路有调节脑兴奋性水平的作用,而γ-氨酪酸(γ-aminobutyric acid,γABA)则阻可止产生强直阵挛性惊厥活动的扩布,迷走神经刺激可以引起脑干和大脑皮质GABA和甘氨酸的大量释放。此可解释迷走神经刺激对强直一阵挛发作的抑制作用。应当特别指出,迄今国外所进行的迷走神经刺激研究均采用手术埋藏体内刺激器,直接刺激迷走神经的方法治疗复杂部分性癫痫,而我们在动物实验的基础上,用病人可以耐受的较高电压(50~75 v)在迷走神经体表投影区经皮间接刺激迷走神经治疗不同类型的癫痫持续状态,在临床上取得了满意的效果,且操作简便、迅速,病人痛苦小、见效快,无副作用,而且可反复使用,未见不良反应。理论上迷走神经刺激对心脏的抑制作用,在动物实验和临床治疗中均未发现,这充分说明了该方法的安全性。因此,这为治疗癫痫持续状态开辟了一条新的途径。本文实验和临床研究也提示迷走神经刺激控制癫痫的治疗范围可以扩大,值得以后进一步研究。

  本课题为河南省科委资助项目(No.941200413)

  参 考 文 献

  1 Lundgren J,Amark P,Blennow G,et al.Vagus nerve stimulation in 16 children with refractory epilepsy.Epilepsia,1998,39:809-813.

  2 Schachter SCZ,Saper CB.Vagus nerve stimulation.Epilepsia,1998,39:677-686.

  3 王学峰. 迷走神经刺激治疗顽固性复杂部分性癫痫发作.国外医学神经病学神经外科学分册,1993,20:63.

  4 Uthman BM,Wilder BJ,Penry JK,et al.Treatment of epilepsy by stimulation of the vagus nerve.Neurology,1993,43:1338-1345.

  5  Hammond EJ,Uthman BM,Reid SA,et al.Electrophysiological studies of cervical vagus nerve stimulation in humans: IEEG effects.Epilepsia, 1992 ,33:1013-20.

  6 周树舜主编. 癫痫学.成都:四川科学技术出版社,1987,1-21.

  7 党雷,马建军,冯周琴. 迷走神经刺激治疗癫痫.河南诊断与治疗杂志,1995,9:156-158.

  8 McLachlan RS.Vagus nerve stimulation for intractable epilepsy:a review.J clin Neurophysiol,1997,14:358-368.

 


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