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神经病学现代进展

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 90年代以来,世界各国对脑科学的研究日益重视。1990年,由美国总统布什签署、国会通过了“脑研究10年(the decade of brain)”法案,以后世界各国和世界卫生组织通过了相应文件,这对神经科学的研究起到了极大的促进作用。一、脑血管病(一)脑血管病治疗的标准化:脑血管病治疗手段不断涌现,加上药物生产厂家自觉不自觉的......



  90年代以来,世界各国对脑科学的研究日益重视。1990年,由美国总统布什签署、国会通过了“脑研究10年(the decade of brain)”法案,以后世界各国和世界卫生组织通过了相应文件,这对神经科学的研究起到了极大的促进作用。相应地,临床神经病学也得到了极大的发展,现对近年临床神经病学发展做一回顾。

  一、脑血管病

  (一)脑血管病治疗的标准化:脑血管病治疗手段不断涌现,加上药物生产厂家自觉不自觉的引导,使得医生在实践中无所适从。鉴于这种情况,各个相关机构都着手于脑血管病治疗标准化的工作,其基础基于世界各地对各种治疗方法的评价,然后使用标准化的评判系统进行审定,出台了一系列治疗指南。首先是1989年世界卫生组织颁布了《中风1989:有关脑血管病诊断、预防及治疗建议》。其次1994年至1996年,北美出台了《脑血管病治疗指南》,它分为6个部分系统提出了脑血管病治疗的专家建议。1996~1997年,欧洲着手脑血管病的治疗标准化问题,重点放在急性期的治疗,在初步意见的基础上,正与世界卫生组织合作,出版更具权威性的治疗指南。我国于1995年在成都召开的全国第四届脑血管病学术研讨会上曾经颁布过脑血管病的诊断与治疗建议,但是与国际上其它建议相比,内容不够充实,可操作性差。

  (二)缺血性脑血管病的研究:

  1.脑缺血损伤机制:缺血性脑血管病始动的环节是血流量减少,但是一旦发病后决定神经元命运的不仅仅是缺血,而涉及许多复杂的机制。目前研究较多的是扩展性抑制(SD)、缺血半暗带、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸的作用和自由基损伤。目前,研究较多的是缺血后即刻基因表达和细胞凋亡。但是,对这些复杂机制的相互关系缺乏清晰的思路。

  2.缺血脑保护:了解缺血脑损伤机制之后,马上面临的问题是如何保护缺血神经元。目前,认为有效的途径在3个方面:①钙拮抗剂,主要是尼莫地平和氟桂利嗪;②清除自由基,包括维生素E和C等;③对抗兴奋性氨基酸,目前在动物体内使用MK801,但是在人体内尚缺乏有效的药物。目前,认为镁离子可能有此作用,但需要更多的临床和基础研究。

  3.治疗时窗:有效治疗的时机就是治疗时窗的概念。目前,认为脑梗塞病人有效治疗时窗是6小时,如果超过这个时窗,治疗效果将大大打折。目前,研究者正把注意力集中于寻找第二治疗时窗,从而为缺血性脑血管病的治疗寻找更多的机会。临床流行病学证实,在治疗时窗内得到治疗的病人还不够多,这里有公众意识问题,加大对公众宣传和教育非常必要。

  4.溶栓疗法:在脑血管病重建循环治疗中,近年来研究较多的是溶栓疗法,溶栓疗法的有效性、使用的药物、药物剂量、疗效评价方法都是没有解决的问题。因此,目前尚不能推广使用。

  (三)颈动脉粥样硬化:研究发现,脑血管病(尤其是缺血性脑血管病)与颈动脉粥样硬化有着极为密切的关系,有研究指出,缺血性脑血管病的病人48%有颈动脉粥样硬化。那么研究颈动脉粥样硬化自然应该成为脑血管病研究的热点,国际上每年发表的与颈动脉粥样硬化相关的文献多达600多篇,加强颈动脉粥样硬化的研究势在必行。

  (四)脑血管病的康复:脑血管病的康复近年来得到了共识,认为脑血管病的康复非常必要,而且康复措施越早效果越好。但是,在脑血管康复治疗中还有不少问题。

  1.康复队伍不健全:康复队伍的素质低,有的康复人员不了解神经病学的基本知识,限制了脑血管病康复的发展。

  2.康复评价缺乏标准化的方法:系统评价病人的状态是评价康复效果的基础,对脑血管病人的评价应该包括神经功能缺损、生活能力评价和社会能力评价3个方面,出现的量表很多,但没有统一使用的标准化方法。

  3.康复方法不统一:康复措施甚多,标准化是当务之急。

  二、老年期痴呆

  老年期痴呆指的是在老年期出现的痴呆,主要包括Alzheimer氏病和血管性痴呆,主要研究热点和进展集中在以下方面。

  (一)Alzheimer氏病的基因研究:目前认为Alzheimer氏病的发病是遗传和环境因素的共同作用,发现的相关基因有4个:ApoE(载脂蛋白E)基因多态性、淀粉样蛋白前体(APP)的基因突变、老年前素1(PS1)和老年前素2(PS2)的基因突变。在家族型和散发型病例中发现了不同的基因类型,目前在不同种族中寻找更多的基因突变形式。

  (二)Alzheimer氏病的发病机制:在Alzheimer氏病的脑组织内发现特征性的病理学改变是淀粉样物质的沉积和神经原纤维缠结的出现,神经原纤维缠结认为是tau蛋白沉积所致。目前,发病机制的研究主要集中于tau的化学修饰,主要的修饰形式是磷酸化。目前,研究磷酸化酶的抗磷酸化酶的平衡以及干预方法。最近发现tau的另一些化学修饰形式,主要是糖化修饰,这些异常修饰可能也是Alzheimer氏病的发病原因。

  (三)Binswanger病的异类性:Binswanger病是血管痴呆的重要类型,此病发现已有1 000多年。然而,近年来的研究发现,此病具有明显的异类性,也就是说本病并不是一个独立的疾病实体,而更象是一个临床综合征,其中最为振奋的是发现了与遗传有关的Binswanger病,即CADASIL(伴有皮层下梗塞和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病),此病的发现为脑血管病的遗传学研究开辟了新的途径。同时,证明Binswanger病不是一个独立的疾病。

  三、帕金森氏病及其它运动障碍性疾病

  (一)帕金森氏病相关基因研究:近年来在病因学研究中更多的利用了分子生物学技术,进行了一系列分子流行病学的研究,包括线粒体基因、肝乙酰化酶基因和神经营养分子的基因。但遗憾的是,目前发现的基因多是帕金森氏病的相关基因,而并非致病基因。

  分子生物学的进步也把基因治疗引入了帕金森氏病的治疗,研究最热的是酪氨酸羟化酶的转基因治疗,酪氨酸羟化酶是基底神经节合成多巴胺的关键酶,将酪氨酸羟化酶基因转染于基底节,可以使局部多巴胺的合成增加,从而纠正因多巴胺功能下降导致的巴金森氏病的症状。但在酪氨酸羟化酶基因转移治疗中存在致命的理论缺陷,看来前景并不乐观。

  (二)帕金森氏病的药物治疗进展:治疗帕金森氏病的主流药物是复方多巴制剂,只要包括有美多巴和信尼麦,这些新的复发多巴制剂使得帕金森氏病的治疗效果大为改观。目前,正在开发的药物:①儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMTI),代表药物是tolcapone,这类制剂可以降低多巴类药物在血中的无效降解,可以减轻病人对多巴类药物治疗的疗效衰退现象。②谷氨酸拮抗剂,代表药物是memantine。目前,在德国处于开发阶段,据称可以缩短每日“关”的时间。③神经营养分子,可用来保护帕金森氏病基底节神经元的坏死,但由于给药途径的限制,目前难用于人体治疗。

  四、神经系统感染性疾病

  (一)化脓性脑膜炎的联合诊断:化脓性脑膜炎是神经科急症,预后主要取决于早期正确治疗,正确治疗的基础是及时准确的诊断。传统的诊断方法是脑脊液细菌涂片和细菌培养,涂片方法阳性率低,而细菌培养的方法耗时过长,耽误了治疗时机。导致化脓性脑膜炎的主要细菌包括脑膜炎双球菌、肺炎双球菌和流感杆菌。目前,已经发展了免疫学和分子生物学的方法进行联合诊断。所谓免疫方法是使用ELISA(酶联免疫吸附试验)技术检测相应特异性抗体,分子生物学技术是使用PCR检测相应的细菌DNA的存在。

  (二)病毒性脑膜炎的病因:以前称病毒性脑膜炎为无菌性脑膜炎,只知道是病毒,但是何种病毒只能在研究中获得,需要较长的时间,无实际价值。由于技术的进步,尤其是基因诊断技术的出现,使得临床有了快速的检测病毒性脑膜炎的病毒类型。目前,弄清了导致病毒性脑膜炎的只要致病病毒是肠科病毒,包括柯萨奇病毒、艾克病毒和肠科病毒75,这些病毒都可以使用基因诊断技术快速识别,从而为选择正确的治疗方法提供基础。

  (三)神经系统Lyme病:Lyme螺旋体感染是近年来发现的新的病原体,可以引起许多神经系统的病变,包括中枢神经系统和周围神经系统,这些疾病笼统称为神经系统Lyme病。由于对Lyme病的认识,使得以前原因未明的神经系统疾病有了明确病因,神经系统Lyme病的诊断方法不断更新,治疗手段日渐完善。

  (四)朊病毒与神经系统疾病:以前认为与慢病毒感染有关的有一大组神经系统疾病,代表性的是皮质—纹状体—脊髓变性,但是一直没有弄清慢病毒的性质。近年来,由于“疯牛病”事件的发生,促使科学家们把更多的精力用在神经系统慢病毒感染上,已经弄清导致这类疾病的病毒是朊病毒(prion)。已经研究了朊病毒的各种生物学特性,包括分子生物学特点。这些研究将为彻底控制和治疗神经系统朊病毒疾病奠定基础。

  五、运动神经元病

  (一)肌萎缩侧索硬化的发病机制:肌萎缩侧索硬化以前一直认为是变性病,所谓变性病是指原因不明的神经系统退变。近年来,研究此病的发病机制有很大的不同,根据不同的发病机制将肌萎缩侧索硬化分为两类:①与遗传有关,占所有病人的10%左右。目前认为和超氧化物歧化酶(SOD1)的基因突变有关。②自身免疫性疾病,认为是病人产生了前角细胞自身抗体,靶抗原是多糖,已经复制了自身免疫性肌萎缩侧索硬化的动物模型。因为是非T细胞依赖性的自身免疫,因此,糖皮质激素的效果不佳。

  (二)脊肌萎缩症的异类性:从临床上讲,脊肌萎缩症有不同的临床类型。从发病年龄上分为婴幼儿型、儿童型和成年型。从病变范围上,分为远端型和近端型。过去一直认为脊肌萎缩症尽管临床类型不同,但都是一种病。然而,分子生物学的发展,使得我们认识到脊肌萎缩症并不是一个疾病实体,已经克隆了可以导致不同类型的脊肌萎缩症的至少两个致病基因,不同的基因突变,临床类型完全不同。因此,有理由说脊肌萎缩症不是一种疾病,而是一组疾病。

  六、神经遗传病

  (一)神经系统遗传病的基因诊断:神经系统遗传病数以千计,发病都是染色体或基因的畸变或突变所致。因此,可以使用基因诊断的方法进行疾病诊断。近10年来,神经系统遗传病的基因诊断取得了巨大进展,可以用基因的方法诊断的神经系统遗传病达30种,使用的方法包括基因探针技术、PCR技术、SSCP(单链构型多态性)技术和DNA序列测定。比起以千计的疾病谱来说,30种显得太少了。使用基因诊断的前体是已知和克隆致病基因,可以想象随着人类基因组计划的进行和完善,能够使用基因诊断的神经系统疾病将会越来越多。目前,最为关键的是建立神经系统遗传病的基因库,基因库的建立可以为克隆少见疾病基因提供材料,也可以为以后研究基因诊断奠定基础。

  (二)神经系统细胞器病的概念:在神经系统疾病中,近年来新出现的名词是神经系统细胞器病,指的是神经系统的溶酶体病、线粒体病、过氧化体病和高尔基氏体病。总共疾病有200多种,其共同的基础是神经系统相应细胞器出现的障碍,导致的临床异常。这些疾病都是遗传病,对这类疾病的研究是神经系统遗传病研究的热点。

  (三)神经遗传病的基因治疗:基因治疗已经用于神经系统疾病,主要是遗传病,已经在临床使用的有进行性肌营养不良症、帕金森氏病等。其它非遗传病的转基因治疗也在研究阶段,包括血管病治疗。但神经系统转基因治疗远没有成熟,目前还不能推广。

  (四)遗传病范围不断扩大:由于分子生物学技术的发展,发现了许多新的遗传病。以前认为不是遗传性疾病的神经系统疾病目前发现是遗传病,这样使得神经系统遗传病的范围在不断扩大。例如,高钾性周期性麻痹,以前只知道是钾离子代谢障碍性疾病。目前,弄清了本病是肌细胞膜上钠氯通道的病变,这种病变是编码基因的突变所致。目前,已经识别了一组与钠氯通道基因突变有关的疾病,临床上表现为肌强直为特点,命名为神经系统钠氯通道病。

  七、周围神经病

  (一)Gulilain-Barre综合征和急性运动轴索神经病:Gulilain-Barre综合征是研究较多的周围神经病,也是临床常见的症状。主要的发病机制是免疫介导的周围神经病,靶抗原认为是周围神经特有的P2蛋白,认为免疫抑制剂可以治疗Gulilain-Barre综合征。在流行病学研究中,发现中国Gulilain-Barre综合征有特殊之处:①儿童和青少年的比例高于西方;②四季均有发病,夏秋之交多见;③农村多于城市;④部分病人可早期出现肌萎缩。经过大量临床电生理和神经病理学研究发现,Gulilain-Barre综合征存在一种以周围神经轴索变性为主的新的亚型,命名为“急性运动轴索性神经病”,被美国学者称为“中国麻痹综合征”。同时,研究还提示Gulilain-Barre综合征与空肠弯曲杆菌的感染有关。这些研究有利于我们对Gulilain-Barre综合征的深入了解。

  (二)抗GM1(单唾液酸神经节苷酯1)抗体相关神经病:近年来发现一些周围神经病,存在有GM1抗体,这类疾病的临床特点是:①对称性累及周围神经;②电生理表现为阶段传导阻滞;③神经病理学发现阶段性髓鞘脱失;④血中抗GM1抗体滴度明显升高。这样,对以前所说的多神经病的病人又寻找出了新的病人,从此治疗有了新的依据和手段。有关GM1抗体目前的认识是:①GM1是糖脂抗原,抗体所识别的抗原决定簇是糖脂上的糖基部分;②这种多糖抗原不仅存在于GM1上,同时也存在于其它神经分子中;③GM1介导的自身免疫是非T细胞依赖性免疫,也就是不需要T淋巴细胞的参与;④由于是非T细胞依赖性的抗体存在,这样使用糖皮质激素作为免疫抑制剂的效果就不十分理想,可以考虑其它免疫抑制疗法。

  作者单位:魏岗之 王拥军(100053 首都医科大学宣武医院神经内科)

  刘援增(北京医学会)

 


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