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建立Alzheimer氏病动物模型方法的研究进展

来源:解剖科学进展 作者:钱亦华 胡海涛 任惠民 2004-9-30

摘要: 摘要 AD型痴呆占老年性痴呆50%以上,严重危害着老年人的健康。国内外许多学者进行了大量有关AD的研究,特别是近年关于AD疾病的研究日益受到国内外学者高度重视。建立一个可靠的模型是研究该病的关键。迄今为止尚无一个公认理想的AD模型,本文综述了六十年代以来有关AD模型建立方法的研究进展状况,阐明了各种方法的优缺点。...


   摘要 AD型痴呆占老年性痴呆50%以上,严重危害着老年人的健康。国内外许多学者进行了大量有关AD的研究,特别是近年关于AD疾病的研究日益受到国内外学者高度重视。建立一个可靠的模型是研究该病的关键。迄今为止尚无一个公认理想的AD模型,本文综述了六十年代以来有关AD模型建立方法的研究进展状况,阐明了各种方法的优缺点。

  随着人口老龄化的发展,老年性疾患已成为一个明显影响人类健康突出的问题,其中老年性痴呆(Senile dementia,SD)是最常见的老年性疾病之一,它和恶性肿瘤、心脑血管意外并列为导致老年人死亡的三大疾病。据国外报道,SD患病率占老年人群4-5%,其中半数以上为Alzheimer氏病(简称AD)。国内报道,我国老年性痴呆患病率为4.36%,其中AD患者占2.8%[1]。AD是一种原发变性型老年性痴呆,其特点是发病年龄较早,多在65岁以前,故又称作早老年性痴呆,病程进展缓慢,主要表现为近期记忆力明显减退,在神经化学方面,往往多种神经递质系统受损。

  自1906年德国神经病理学家Alois Alzheimer发现AD以来,许多科学工作者进行了近一个世纪的潜心探究,从形态学、神经生物学和临床研究等方面做了大量工作,在AD的病理改变、发病机制及治疗等方面都取得了可喜的成绩。关于AD病因有下述多种学说:⑴遗传学说[2];⑵微量元素学说,其中提出最多的是铝和硅[3-4];⑶神经递质学说,AD患者神经递质活动改变主要在海马、基底前脑核及大脑新皮质区。多数学者认为主要与乙酰胆碱能系统改变有关,其次为5-羟色氨能系统等[5-6];⑷免疫反应学说,可能是独立因素,也可能是与感染、遗传和环境中毒相关的继发因素,并提出与白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等有关[7-8];⑸慢病毒学说[9];⑹雌激素水平下降[10]。对上述病因学说,诸多学者互有争议,尚无一致认识。

  临床上AD患者主要表现为大脑认知功能障碍,如健忘、记忆力和空间辨别能力减退以及反应迟钝等。关于AD的病理机制,目前较为明确的是:⑴基底前脑核群内乙酰胆碱(ACh)能神经元的变性和丢失;⑵患者脑内形成神经原纤维缠结;⑶新皮质和海马结构内出现大量的淀粉样沉积,其数量的多寡与AD的严重程度呈正相关[11]。近年已从淀粉样沉积核心中分离和鉴别出一种肽类物质,称为β-淀粉样肽(β-AP或β/A4蛋白)。β-AP是β-淀粉样前体蛋白(β-APP)的病理性裂解产物,正常情况下不表达,在正常老年人有极少量的表达。(4)脑内形成AMY斑块。这一病理改变是Trojanowski等人的最新发现,其与神经原纤维缠结、淀粉样沉积一起为AD病人的三大特征性病理改变[12]。由于AD疾病严重危害着老年人的健康,同时也给家庭和社会带来巨大的财政负担,因而,关于AD疾病的研究日益受到国内外学者高度重视。建立一个可靠的AD动物模型是研究AD的重要环节。有关AD动物模型建立的方法较多,各有利弊,本文将有关方法比较综术如下。

  1 化学损伤

  1.1 神经毒氨基酸损毁基底大细胞核(nucleus basalis magnocellularis,NBM)

  1980年Ben-An、1985年Sofroniew等分别报道用兴奋性神经毒氨基酸,如红藻氨酸(KA)、鹅膏蕈氨酸(IBD)、使君子氨酸(QUIS)、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)注入大鼠NBM,以损毁大鼠NBM建立痴呆模型[13-15],随后国内外一些科研工作者采用上述方法建立了AD模型,并在此基础上进行了关于AD的一系列研究。1987年Dunnett等人用这四种神经毒氨基酸同时进行对比实验,结果表明使君子氨基酸特异性最高,对非胆碱能神经元损伤最小;KA对非胆碱能神经元损伤最大,且毒性作用是其它三种的2-3倍。使君子氨酸毒性作用相对缓和,剂量较易掌握,动物死亡率低,模型建立成功率高,因素基优于其它三种[16]。我们采用红藻氨酸进行实验证实了其毒性作用较强,很难掌握用量,动物易死亡,这与Dunnett等人的实验结果是一致的。总的来看这些神经毒氨基酸都可导致NBM的胆碱能神经元变性和减少,继而引进相应大脑新皮质区的胆碱能纤维减少,细胞变性与死亡,胆碱能的标志酶ChAT和AChE含量下降,学习记忆行为减退,所以可以用来建立AD的模型。但有以下几个缺陷:①无神经炎斑及神经纤维缠结的组织病理学改变[17];②神经毒氨基酸对非胆碱能神经元也有影响;③ChAT的活性在海马末受影响;④据报道神经毒氨基酸对乙酰胆碱系统的损伤可逆转[18];⑤业已证明AD病的基底核胆碱能神经元的丧失是逆行性引起的,即继发于大脑皮层的病理变化。1993年在第23届美国神经科学年会上Dunbar等也提出此种方法关非为AD的理想模型[19]。

  1.2AF64A(Ethylcholine mustard aziridiniumion)

  AF64A是一种特异的突触前胆碱毒。Mantione等人用AF64A注射入小鼠侧脑室进行其神经毒性的研究,发现AF64A可引起小鼠乙酰胆碱能系统的特异性损伤。如果用AF64A直接向大鼠背海马内注射,其对胆碱能神经系统的毒性较注入侧脑室强[20]。另有实验报道用AF64A直接向NBM注射,造成胆碱能功能损害来建立AD模型[21]。用AF64A制做的AD模型表现为胆碱能系统和记忆功能损害,但不影响非胆碱能神经元,这点优于兴奋性神经毒氨基酸。然而,用此方法也不出现老年斑和神经原纤维缠结形成的组织病理学改变。


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