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IL-11临床应用研究进展

来源:国外医学生理、病理科学与临床 作者:许志祥综述 胡华成审校 2004-9-29
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摘要: 摘要 白介素-11(IL-11)单独或与其它细胞因子联合使用,可刺激原始干细胞扩增及向定向干细胞分化,促进骨髓红系、粒系、淋巴系、巨核细胞系的生成。IL-11还可抑制胃肠道上皮细胞的生长,促进破骨作用,抑制骨结节的形成,并是感觉和运动神经的重要生长因子。本文还介绍了IL-11在造血和非造血系统中临床前期及临床期的研......


  摘要 白介素-11(IL-11)单独或与其它细胞因子联合使用,可刺激原始干细胞扩增及向定向干细胞分化,促进骨髓红系、粒系、淋巴系、巨核细胞系的生成。IL-11还可抑制胃肠道上皮细胞的生长,促进破骨作用,抑制骨结节的形成,并是感觉和运动神经的重要生长因子。本文还介绍了IL-11在造血和非造血系统中临床前期及临床期的研究情况。

   关键词 白细胞介素-11;造血系统;骨髓;非造血效应

  1 IL-11促进造血作用

  1.1 祖细胞的生长和分化[4] IL-11与其他作用于早期或晚期造血的生长因子协同作用,刺激造血细胞的生长和分化。IL-11与IL-3,IL-4,IL-7,干细胞因子(Stem cell factor,SCF),flt3-L,GM-CSF协同作用,刺激来自于脐血、骨髓(BM)、外周血不同培养系统、不同来源的原始干细胞、多能干细胞和定向干细胞的扩增。这种扩增作用,可能是由于IL-11促进细胞从G0期进入细胞周期。在某些细胞中,IL-11尚能缩短细胞周期时间。与造血微环境中的其它细胞因子合用,IL-11可增加多能干细胞向原始祖细胞分化,并刺激定向干细胞的扩增和分化。用IL-11和SCF体外扩增的BM细胞,能够增强短期的移植潜能,此扩增的细胞在致死剂量照射引起的鼠系列移植模型中可促进造血生成。另外,应用逆转录病毒介导的IL-11基因在造血细胞中的慢性表达,与系列移植后原始细胞群的保持有关。虽然体内应用IL-11后,正常小鼠BM和脾髓系祖细胞进入细胞周期数和绝对细胞数增加,但应用于正常鼠啮齿类动物或非人类的灵长类后,对其外周白细胞计数却没有影响。

  1.2 巨核细胞系的生成和血小板生成[2,3]

  IL-11与IL-3,TPO或SCF协同作用,刺激小鼠和人BM不同阶段巨核细胞和血小板生成。体内用IL-11治疗后,可致啮齿类、非人类的灵长类以及人类巨核细胞系的生成,包括巨核细胞的产生、分化和成熟。在TPO可溶性受体CMPL存在时,IL-11或/和IL-3,SCF可引起巨核细胞集落形成。抗血小板生成素抗血清可使IL-11刺激引起的巨核细胞集落形成降低90%,而抗IL-3抗血清,则降低此效应28%,上述结果说明,IL-11引起的巨核细胞集落形成或血小板生成有可能由TPO介导。最近,Weich等证实IL-11α链mRNA可以在纯化的人CD41a(+)CD14-的巨核细胞前体中检测到。另外,纯化的细胞与rh iL-11共育,可致IL-11受体gp130亚单位快速磷酸化,提示IL-11可能通过直接激活受体信号亚单位而发挥作用。

  IL-11和TPO协同作用,还可通过缩短G0期,刺激休止期多个系列祖胞的扩增。应用c-dit的中和抗体ACK2,可以完全阻断这种效应,提示IL-11和TPO对多个细胞系的协同作用是通过SCF/c-kit的相互作用而介导的。

  1.3 促红细胞生成[4] IL-11单独或与其它细胞因子(如IL-3,SCF或EPO)联合使用,可刺激人、小鼠胎肝多个阶段的红细胞生成。IL-11对BFU-E生成的体外作用不能用SCF,IL-3和GM-CSF的抗体中和,提示IL-11对人和鼠的红系祖细胞有直接作用。细胞因子的体内作用的研究提示,IL-11和SCF可以促进多潜能干细胞分化为红系细胞,IL-11和EPO还可促进红系细胞的进一步扩增。另外,IL-11和SCF还可引起红系细胞自BM至脾脏的重新分布。

  1.4 髓系细胞的生成[4,5] IL-11还可调节髓系祖细胞的分化和成熟。IL-11和SCF联合可刺激自鼠Lin-/Scal+BM细胞形成髓系集落。该集落主要由粒细胞和肥大细胞组成。IL-11和IL-13或IL-4联合使用,可使髓系集落中粒细胞和肥大细胞的比例减少,巨噬细胞的比例升高。对新生大鼠联合使用IL-11,SCF和GSCF可显著增加周围血中性粒细胞数。

  1.5淋巴细胞的生成[4] IL-11和SCF或IL-4联合使用,有效地支持5-FU处理的小鼠骨髓细胞原代培养中B细胞的产生。用SCF和IL-7处理抽提的细胞,可得到相似的结果。IL-11和IL-4还可以逆转IL-3对早期B淋巴细胞产生过程中的抑制效应。

  1.6 对造血微环境的影响[6] IL-11最先来源于造血微环境中的基质细胞,在此微环境中,可能起着旁分泌或自分泌生长因子的作用。将IL-11加入长期培养的人BM(LTBMC)中,可显著增加粘附细胞的细胞组成,抑制粘附细胞的脂肪堆集,导致造血生成作用增强。在来源于再障患者的骨髓培养中,加入IL-11和SCF,可显著促进粘附基质层的形成,提示IL-11对造血微环境异常引起的再障患者具有治疗价值。巨核细胞可刺激BM纤维母细胞的生长。髓纤维化的形成通常与异常的巨核细胞生成有关。IL-11可调节巨核细胞对GM纤维母细胞的这种刺激作用。体内和体外实验均证实,用IL-11和SCF治疗可使长期作用的细胞(Long-term repopulating cells)自BM向脾脏迁移,对脾切除的鼠则自BM向血液动员。

  2 IL-11对非造血系统的作用

  2.1 对上皮细胞的作用 肺泡和支气管上皮细胞产生大量的IL-11,炎症性细胞因子,呼吸道合胞病毒,油酸均可上调IL-11产生,说明IL-11在肺部炎症中可能起重要作用。胃肠道(gastrointestinal,GI)上皮中亦表达IL-11和IL-11R。体外研究[7]显示,IL-11可直接与GI1上皮细胞相作用,可逆性地抑制肠腺管干细胞系(IEC-6和EC-18)的增殖。因此,IL-11可能调控GI上皮细胞的正常生长。IL-11引起的上述细胞的增殖下降,可能是由于其延长了细胞周期中G1期向S期转换的时间,后者与视网膜母细胞瘤基因产物(pRB)的去磷酸化有关。另外,IL-11可增强大鼠GI对铁的吸收,而此作用与红细胞的生成改变无关。

  2.2 破骨作用[8] IL-11与1,25(OH)2D3和甲状旁腺激素(PTH)联合作用,可刺激破骨细胞的产生,抑制骨结节(bone nodule)的形成。骨母细胞是破骨细胞介导的骨吸收的重要调节者,IL-11引起的破骨作用需要有基质细胞和骨母细胞存在,提示IL-11的效应可能是通过基质/骨母细胞衍生的其它因子所介导。针对IL-11的中和抗体可部分地抑制PTH的骨再吸收作用,并阻滞IL-1,TNF和1,25(OH)2D3引起的破骨作用。人和鼠原始骨母细胞和骨母细胞样的骨肉瘤细胞系可以产生IL-


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