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人工血管表现内皮细胞种植研究的进展

来源:国外医学生物医学工程分册 作者:冷希岗 宋丽萍综述 王彭延审 2004-9-29
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摘要: 摘要 材料植入机体诱导的血栓形成是人工血管临床应用最为主要的限制因素之一,在材料表现种植内皮细胞可能是目前解决这一问题最有效的方法,本文试就血管内皮细胞的促凝及抗凝功能、内皮细胞在材料表现生长分化的影响因素和人工血管内皮细胞种植的实验室研究与临床等方面的最新进展及其应用前景作为简要介绍。关键词 人工......


  摘要 材料植入机体诱导的血栓形成是人工血管临床应用最为主要的限制因素之一,在材料表现种植内皮细胞可能是目前解决这一问题最有效的方法,本文试就血管内皮细胞的促凝及抗凝功能、内皮细胞在材料表现生长分化的影响因素和人工血管内皮细胞种植的实验室研究与临床等方面的最新进展及其应用前景作为简要介绍。

  关键词 人工血管 内皮细胞 血液相溶性

  1 引言

  血栓形成是人工血管尤其是微小血管临床应用的最为主要的限制因素之一,为了改善血管材料的血液相容性,人们曾先后进行了多方面的尝试,如新材料的合成、材料表现的生物改性等,遗憾的是目前的结果仍不能令人十分满意。血管内皮细胞不仅仅是在血管表现的一层物理屏障,更为重要的是其在血管伸缩的调节,凝血一纤溶系统平衡的维系以及免疫系统的调控等方面起着不可缺少的功能和作用,同时它还参与机体的生物代谢、能量运输和内分泌系统的调节。现在人们已起来越明确地认识到内皮细胞衬层在改善血管材料血液相容性中的重要性[1],在这方面的研究也日益引起人们的广泛关注并已取得了可喜的进展,本文试就近几年的有关进展加以综述。

  2 血管内细胞在凝血一纤溶系统中的功能和作用

  血管内皮细胞直接与血液接触,既有促凝血功能,又有抗凝血功能,对调节凝血因子和抗凝血因子之间的动态平衡和维持血液的正常流动起着十分重要的作用,各种原因引起的这种平衡的失调,都将导致血栓形成(凝血因子活性增强)或出血(抗凝血因子活性增强)。

  2.1 血管内皮细胞的促凝血功能

  血管内皮细胞能合成和释放多种促进血小板聚集和血栓形成的因子以及部分凝血因子,主要有胶原蛋白、纤粘蛋白、组织因子、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、vWF因子及高分子量激肽原(high molecular weight kininogen,HMWK)、纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor,PAI)、血小板激活因子(platelet activiting factor,PAF)和血小板反应蛋白(thrombospondin,TSP)等。这些因子协同其他凝血因子参与凝血过程的起始(如TF和HMWK)、凝血酶原激活物的形成(如Ⅴ因子和Ⅷ因子)、血小板的粘附、聚集和血栓形成(如胶原蛋白、纤粘蛋白和PAI等)等过程。

  2.2 血管内皮细胞的抗凝血功能

  血管内皮细胞除了合成、分泌上述各种促凝血因子以外,还具有抗凝血的功能。血管内皮细胞的抗凝血功能主要通过合成下列三类主要的抗凝血因子得以实现。第一类物质主要是包被在内皮细胞表面,这里面主要有蛋白聚糖(proteoglycan)和血栓调节蛋白(thrombomodulin),内皮细胞表现的蛋白聚糖能通过与抗凝血酶Ⅲ结合从而促进其灭活凝血酶及其他凝血因子的活性;而血栓调节蛋白与内皮细胞表面的凝血酶结合后,可以激活蛋白C,活化的蛋白C可灭活Ⅴa因子和Ⅷa因子,并可抑制血小板受体进而抑制血小板聚集和纤维蛋白凝结。第二类物质是由内皮细胞合成并释放到血液中去的因子,这些因子可以影响凝血因子、血小板和血管平滑肌细胞,进而促进凝血过程,在这一类因子中有前列环素(prostacyclin)、纤溶酶原激活物(plasminogen activator,PA)、内皮依赖性舒张因子(endothelium-derved relaxing factor,EDRF)和组织因子途径抑制因子(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)等,当纤维蛋白形成并沉积于内皮细胞表面时可诱发PA的释放,PA的功能是活化纤溶酶原使其转化为纤溶酶,清除纤维蛋白;前列环素和EDRF协同作用除可张血管外,还可以抑制血管内皮细胞合成血小板粘附蛋白进而抑制血小板的粘附与聚集;TFPE分子含有三个Kunitz功能区,分别可以和组织因子-Ⅶ因子复合物、Xa因子及肝素结合,从而抑制外源性凝血途径的初始过程[2]。第三类物质是一些在内皮细胞内起作用的因子如13-羟基-9,11-十二烷基二烯酸(13-hydroxy-9,11-octadecodienoic acid)[3]。除了上述三类因子以外,其它一些非内皮细胞来源的抗凝血因子(如抗凝血酶Ⅲ等)也可特异地吸附在内皮细胞表面并连同一些内皮细胞来源的其他物质组成一些抗凝表面。同时内皮细胞还可摄取和灭活一些对小板聚集有促进作用的活性物质如5-羟色胺、组织胺、儿茶酚胺、缓激肽、血管紧张素和血小板激活因子等,间接起到了抗凝血的作用。

  3 血管内皮细胞种植的研究

  现在我们已经知道内皮细胞在凝血及纤维系统中起着举足轻重的作用和功能,因此从理论上讲,在人工合成血管材料表现铺被一层内皮细胞将会明显改善其血液相容性。最早在这方面开展研究的Herring,在1978年首先报导了内皮细胞种植于Dacron人工血管后植入狗的动脉系统的实验,结果发现,术后四周种植内皮细胞的人工血管表现无血栓面积大约为70%,而单纯的人工血管表面无血栓面积则仅为22%[4]。随后Stanley和Sharefkin等分别报导了各自研究的结果,证实内皮细胞种植能够明显改善Dacron人工血管植入动物内后的通畅率和减少血小板聚集[5,6]。Douville及Hirko各自的研究结果显示,内皮细胞种植对聚四氟乙烯(PTFE)人工血管植入动物体内后的通畅率也有明显的改善作用[7,8]。Meinhart等长达8年的临床研究中将病人分成两组,一组移植内皮细胞化的ePTFE血管(A组),而另一组则移植普通ePTFE血管(B组),结果显示手术3年、5年及7年后A组病人的血管畅通率分别为84.7%、73.8%和73.5%,而B组病人的血管畅通率则分别为55.4%、20.8%和0%。他们的研究提示,内皮细胞化的血管材料的移植效果与自体动脉移植的临床效果无明显区别[9]。相关的研究提示,传统的聚氨酯材料不太支持内皮细胞的粘附与生长,因此用其进行的内皮细胞种植实验效果不明显。


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