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一氧化氮与深低温停循环后神经系统缺血再灌注损伤

来源:中华实验外科杂志 作者:管玉龙董培青 2004-9-29
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摘要: 并发症的发生主要与DHCA脑缺血及再灌注损伤有关,其中谷氨酸的兴奋性神经毒性为造成损伤的重要原因,谷氨酸作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体,导致大量Ca2+内流,激活NO合酶,NO的合成增加,因而NO在神经系统缺血再灌注损伤的作用逐渐受到重视。一、NO的特性1。 NO的生化和生理特性NO在体内的生理作用非常广泛,对血液......


  1967年Hikasa等首次提出体外循环深低温停循环(DHCA)技术并由Okamoto等应用于婴幼儿先天性心脏病,1975年Griepp[1]应用于成人大血管手术以来,大大提高了心脏及大血管手术的成功率,但单纯停循环超过60分钟,术后易出现神经系统的并发症。并发症的发生主要与DHCA脑缺血及再灌注损伤有关,其中谷氨酸的兴奋性神经毒性为造成损伤的重要原因,谷氨酸作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体,导致大量Ca2+内流,激活NO合酶,NO的合成增加,因而NO在神经系统缺血再灌注损伤的作用逐渐受到重视。

  一、NO的特性

  1. NO的生化和生理特性 NO在体内的生理作用非常广泛,对血液循环系统的正常功能起重要的调节作用,包括: (1) 调节血管张力。血管内皮细胞在基础状态下可持续释放NO,以维持一种基础的血管张力;(2) 调节血压。Witte等[2]证实,NO/cGMP系统参与大鼠正常血压节律性波动的调节。高剂量NOS抑制剂L-NAME(30 mg/kg体重)使大鼠呈现相反的血压波动节律;(3) 调节器官血流量。在整体动物,NOS抑制剂体循环给药常可引起冠状血管收缩;(4) 抑制血细胞粘附于内皮。内皮产生的NO可抑制多种血液成分如血小板、淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞粘附于血管内皮细胞;(5) 抑制血管内皮下细胞增殖。内皮释放的NO在体内还有抗血管壁细胞增殖的作用。有研究证实,慢性抑制内源性NO合成会导致冠状动脉及主动脉发生明显的增殖反应,血管壁增厚,血管腔变狭窄[3];(6) 抑制血小板聚集。Shahbazi等[5]研究了NO供体S-亚硝基-乙酰青霉胺(SNAP)、硝普钠(SNP)、S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)对血小板在覆盖有纤维蛋白原表面的蔓延的影响,发现这些NO供体对血小板的蔓延有抑制作用,且其抑制作用的能力为SNAP>SNP>GSNO,这种抑制作用可被氧合血红蛋白所逆转[4]。

  2. NO的细胞毒性 NO除对机体有益作用的一面外,又有相反的作用,其本身就是一种自由基性质的物质,产生过多的NO本身及其反应产物具有细胞毒性。包括: (1) 作用于巯基,使甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的腺苷二磷酸-核糖基化,失活谷胱甘肽过氧化物酶[5];(2) 作用于金属,如: ①作用铁-硫基团,抑制线粒体和细胞质中的顺乌头酸酶、线粒体呼吸链中的NADPH-氢醌氧化还原酶(线粒体复合物Ⅰ)、琥珀酸-氢醌氧化还原酶(线粒体复合物Ⅱ),干扰能量代谢和DNA合成[6];② 作用于锌-硫基团,使金属硫团的半胱氨酸巯基亚硝基化,NO使酵母转录因子LAC9的DNA结合特性受到抑制[7];(3) NO与超氧阴离子反应生成的ONOO-可使超氧化物歧化酶(SOD)的酪氨酸硝基化,从而易化缺血后细胞溃变,使高剂量的SOD丧失保护作用[8];(4) NO除可抑制DNA合成外,还可通过多种机制损伤DNA,包括: ① DNA碱基脱氨基;② DNA氧化;③ 亚硝胺生成增加;④ 抑制DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤-甲基转移酶,抑制DNA损伤的修复等[9]。

  二、NO与脑缺血损伤

  DHCA超过一定时间后,产生脑缺血损伤。有关脑缺血损伤产生神经细胞坏死的机制主要有两种学说: (1) 能量耗竭学说;(2) 兴奋性氨基酸毒性学说。首先,缺血造成细胞内缺氧,线粒体的电子链不能进行正常的氧化还原反应产生ATP来维持耗能反应及跨膜离子梯度,造成细胞内能量储备下降,无氧糖酵解增加,细胞内酸中毒及细胞水肿。而兴奋性氨基酸的神经细胞毒性学说是由Lucus、Newhouse及Olney等人根据实验观察所提出的[10,11]。脑缺血刺激轴突末端释放兴奋性氨基酸谷氨酸,谷氨酸的大量释放主要激活细胞表面的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体,导致大量Ca2+内流,细胞内Ca2+超载,引起一系列的级联生化反应导致神经元的死亡。NO则介导了谷氨酸的神经毒性过程。大量Ca2+内流时激活NOS,NO的合成增加。NO作为一种自由基,可与其它自由基生成更强的自由基,如羟自由基;失活糖酵解酶,如3-磷酸甘油醛脱氢酶,抑制线粒体电子传递链及Krebs循环酶顺乌头酸酶,抑制线粒体氧化磷酸化产生ATP。实验证明,Ca2+离子载体A23187引起的神经毒性可被NOS抑制剂L-NNA、血红蛋白及去除NO的前体L-Arg所阻断。Ca2+拮抗剂HA1077可保护缺氧状态下的培养海马神经元。但当神经元暴露于NO之下,HA1077则失去保护作用,而且HA1077与NOS抑制剂合用或单用效果相似,提示Ca2+是脑缺血损伤中的起始信使,最终是NO导致神经元的坏死。Tominage等人用雄性Sprague-Dawley大鼠进行前脑缺血实验,使用核磁共振检测到前脑内NO的产生[12];Robert等人的实验证实使用低剂量的NOS抑制剂L-NAME(0.1 mg/kg~1mg/kg)可以明显减轻反复局部脑缺血造成的酸中毒[13]。Bolanos等在新生大鼠的实验证实,缺氧5分钟明显抑制脑细胞线粒体复合物Ⅱ-Ⅲ的活性(25%),同时伴有ATP的降解(54%),硝酸盐、亚硝酸盐的浓度增加至1.4倍,说明NO的合成增加,而在母体给予L-NAME抑制新生鼠脑内NOS活性,使CGMP浓度下降23%,则新生鼠可安全耐受同样条件的缺氧导致的脑线粒体复合物Ⅱ-Ⅲ的破坏。实验证实NO介导了宫内缺氧导致的新生鼠脑线粒体功能障碍[14]。

  三、NO与深低温停循环后脑缺血再灌注损伤

  DHCA为心脏及大血管手术提供了清晰无血安全的术野而为心血管外科所采用。但临床研究证实在DHCA超过60分钟后易发生中风、识别障碍等神经系统的并发症,婴幼儿易发生智力发育异常。导致DHCA后神经元坏死的确切机制还不十分了解。一些文献报道脑内异常的NO浓度可能对神经细胞产生影响。Malcolm等[15]人的犬动物实验首先证实基底节区的NOS活性在停循环后即开始上升并持续至再灌注后,且NOS活性为Ca2+依赖性的,这种NOS活性的增高可被L-NAME所抑制,而且通过单克隆抗体证实NOS为nNOS型,而非iNOS和eNOS型。这种增高的NOS活性在3天后恢复至基础水平。有关NO在DHCA后脑再灌注损伤的作用有两种争论意见。Steven等[16]人报道DHCA60分钟后给予L-NAME明显降低大脑半球脑血流量,而给予L-Arg则明显增加脑血流量,提高大脑氧代谢率,因而认为刺激NO的合成有利于DHCA后脑血流和氧代谢的恢复。而Hiramastsu等[17]人体外循环前分别给予L-NAMA、L-Arg及L-NAMA+L-Arg并对DHCA60分钟后脑代谢的恢复情况进行对比。实验证实,L-NAME明显增加脑血管阻力,降低高能磷酸键、pH和细胞色素aa3氧化态的恢复,而L-Arg则与L-NAME的作用相反。因此,认为L-NAME对脑代谢的恢复是不利的,而L-Arg则有利于脑代谢的恢复。另一种意见则相反,Remond等[18]人在研究发现谷氨酸的兴奋性神经毒性在HCA引起的脑损伤中起重要作用,且HCA激活nNOS的基础上,进一步通过在DHCA的动物给予nNOS抑制剂7-硝基吲哚,明显抑制DHCA所引起的脑细胞凋亡,证实NO介导了神经细胞的凋亡,DHCA中的脑保护措施应包括抑制脑内NOS的活性[19]。Segawa等[20]人的实验则进一步证实DHCA90分钟后给予L-NAME明显抑制再灌注120分钟后的NO水平,且给药组的体感诱发电位的恢复明显快于对照组,因此我们认为DHCA后给予L-NAME能减轻脑再灌注损伤。持两种意见的学者进行研究时给药时间及药量不同,如认为L-NAME有害者多于术前即给药,药量较大(10~50 mg/kg体重),这样明显影响了血压及血管阻力,造成组织灌注不良;而对L-NAME持肯定意见者多于再灌注时给药,药量较小(1~4 mg/kg体重),这样对血压及血管阻力的影响较小,抑制NO的毒性作用。因而现在还不能对NO的作用作出明确的结论,需进一步的实验证实。


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