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多发性硬化的现代治疗进展

来源:中华神经科杂志 作者:王化冰王维治 2004-9-29
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摘要: 多发性硬化( mS)是 cNS慢性脱髓鞘疾病,病因及发病机制不明[1]。一、与治疗决策有关的疾病分型及特点mS治疗旨在防止急性期进展恶化和缓解期的复发,晚期采取对症及支持疗法,减轻神经功能障碍带来的痛苦。 mS病程分类的标准化已取得一致[3]:(1)复发-缓解型( relapse-remitting, r-R):急性发病后恢复,两次复......


  多发性硬化( mS)是 cNS慢性脱髓鞘疾病,病因及发病机制不明[1]。在世界范围内约有100万年轻成人患此病[2]。

  一、与治疗决策有关的疾病分型及特点

  mS治疗旨在防止急性期进展恶化和缓解期的复发,晚期采取对症及支持疗法,减轻神经功能障碍带来的痛苦。 mS病程分类的标准化已取得一致[3]:(1)复发-缓解型( relapse-remitting, r-R):急性发病后恢复,两次复发间病情稳定;(2)继发进展型: r-R患者出现渐进性神经症状恶化,伴或不伴急性复发;(3)原发进展型:发病后病情呈连续渐进性恶化;(4)进展复发型:发病后病情逐渐进展,并间有复发。

  r-R型 mS最常见,半数患者经过一段时间可转变为继发进展型。约10%患者为原发进展型,其起病年龄偏大(40~60岁),且常有进展性脊髓病, mRI显示造影剂钆( gadolinium)增强病灶较继发进展型少, cSF也较少发现炎症性改变。进展复发型少见。 r-R型对治疗反应最佳,进展型反应较差。约10%患者呈良性病程。

  指示病变迅速恶化及预后不良的指征:(1)发病后即呈进展性病程;(2)出现运动和小脑体征;(3)前两次复发的间歇期短;(4)复发后恢复较差;(5)初次发病时 mRI的 t2相呈现多发性颅内病变。

  二、治疗策略与发病机制

  mS是遗传易患个体与某种环境因素接触后发生的自身免疫过程。但侯选基因和全基因组筛选结果显示,由多数弱作用基因相互作用决定 mS发病风险[4,5]。髓鞘素蛋白接种易患动物可诱发 cNS复发-缓解的炎症性脱髓鞘疾病,称实验性自身免疫性脑脊髓炎( eAE)。 eAE可通过识别髓鞘素蛋白多肽片段的激活 t细胞转移给未免疫大鼠[6]。目前多数治疗都基于 mS是器官特异性自身免疫病的假说,但迄今尚无 mS特有的免疫异常证据。阻断髓鞘素肽段与致病性 t细胞受体间的结合可有效地抑制 eAE发病,但靶器官释放的自体肽段增加了 t细胞反应的复杂性,分子内及分子间决定簇扩散( epitope spreading)限制了阻断自身抗原识别的治疗策略。

  三、复发-缓解型 mS治疗

  1.促皮质素及皮质类固醇类:是治疗 mS急性发作和复发的主要药物,有免疫调节和抗炎症作用,可促进血脑屏障( bBB)恢复,减轻水肿,改善轴索传导,缩短急性期和复发期病程及加速恢复,但不宜长期使用。多倡用大剂量短程疗法,近期有效率可达74.8%,能否改善远期病程还不清楚。(1)促肾上腺皮质激素( aCTH):以80U/ d开始,静脉滴注或肌内注射,1周;依次减为40U/ d,4天;20U/ d,4天;10U/ d,3天。(2)地塞米松:30~40mg加入生理盐水50ml静脉缓慢推注,5分钟内注完,血药浓度短时间达到高水平,迅速抑制免疫活性细胞,有效缓解临床症状,1~2次可望控制急性发作。为避免复发可在第1、3、5、8和15天注射5次。也可用地塞米松20mg加氨甲蝶呤10mg鞘内注射,对急性发作及重症者效果尤佳。可于1周后再行第2次注射。(3)泼尼松:80mg/ d口服,1周;后依次减为60mg/ d,5天;40mg/ d,5天;然后每5天减10mg,4~6周为1疗程。(4)甲基泼尼松龙:显效快,作用持久,副作用较小,对急性发作优于 aCTH和其他皮质类固醇制剂,近年来有取而代之的趋势[7]。对中等至严重复发病例,1000mg/ d加于质量浓度为0.05葡萄糖500ml静脉滴注,3~4小时滴完,连用3~5天为1疗程。继之以泼尼松60mg/ d口服,12天后逐渐减量至停药,可加速神经功能恢复。在一组457例急性视神经炎( oN)的治疗试验中,甲基泼尼松龙(1000mg/ d,静脉滴注,3天)+泼尼松(1mg· kg-1· d-1,口服,11天)治疗组疗效明显优于泼尼松(1mg· kg-1· d-1,口服,14天)治疗组和口服安慰剂组(14天),并证明泼尼松可增加复发的风险。经2年随访该药使 oN转变为 mS的危险性降低约50%,对 mRI显示多处脑病变的高危复发风险患者疗效尤为突出,但3年后各治疗组的差异就不再显著,提示此药仅可延迟 oN转变成 mS[8]。

  2.β-干扰素疗法:三种类型的干扰素( interferon, iFN) iFN-α、-β和-γ的 mS试验治疗均有报道。 iFN-α和 iFN-β( i型 iFN)分别由白细胞和成纤维细胞产生,有抗病毒作用; iNF-γ( iI型干扰素)由 t细胞产生,有免疫调节作用。进展型 mS非特异性抑制细胞功能减低, iFN-α及 iFN-β可增强其抑制效应。与之相反, iNF-γ可增强 mS病灶中活性小胶质细胞和血管周围浸润细胞表达 iI类组织相容性白细胞抗原( hLA-II)所有的三种分子( hLA-DR、 dP、 dQ),使病情加重,因此, iNF-γ禁用于 mS患者。

  iFN-β试验治疗 r-R型 mS收到较满意疗效。两类重组的 iFN-β,即 iFN-β1a和 iFN-β1b已作为治疗 mS的推荐用药。 iFN-β1a是糖基化的重组的哺乳动物细胞产物,其氨基酸序列与天然 iFN-β相同。 iFN-β1b是非糖基化重组的细菌细胞产物,其17位上丝氨酸为半胱氨酸所取代。

  372例 r-R及轻-中度残疾 mS患者进行的 iFN-β1b多中心试验,用8×106IU(250μ g)或1.6×106IU(50μ g)或安慰剂隔日皮下注射,持续5年。结果显示大剂量组可降低复发率31%,更减少中-重度复发率[9]。3年后 mRI的 t2加权平均病变数减少6%,而安慰剂组却增加17%。 mRI追踪检查显示,新的和增大的病灶数明显减少,提示疾病活动明显减轻[10]。

  301例 r-R及轻-中度残疾 mS患者进行的 iFN-β1a多中心试验,6×106IU(30μ g)或安慰剂每周肌肉注射1次,持续2年[11,12]。与安慰剂组比较, iFN-β1a可显著降低残疾进展及严重残疾。 iFN-β1a治疗2年的患者每年可降低复发率32%, mRI也显示较少 gadolinium增强病灶,证明 iFN-β1a有抑制新病灶形成的作用。

  患者通常对 iFN-β1b和 iFN-β1a耐受较好。常见副作用是每次注射后有流感样症状持续24~48小时,一般2~3个月后不再发生。注射 iFN-β1b可引起局部红、肿、触痛,偶可引起注射部位坏死,血清转氨酶轻度增高、白细胞减少或贫血。少数患者出现抑郁症或原有的抑郁症加重。用药3年后38%患者疗效下降,治疗1年和2年后分别有14%和22%患者血清 iFN-β1a中和活性( neutralizing activity)降低。

  iFN-β疗法仍有许多问题有待解决[1],如治疗应何时开始,是否初次发作即开始长期治疗,最理想的治疗时机、用药持续时间、作用机制、长期疗效及哪种制剂的疗效更好等。目前1个 mS患者1年的 iFN-β费用约8000~10000美元,因长期用药风险未定,轻症患者应慎用,并应对每个患者进行药物风险及疗效评估。重组 iFN-α2a治疗 r-R型 mS停药6个月即复发,说明疗程应更长[13]。 iFN-β1b研究还提示,患者的治疗反应可持续5年[14]。6个月内病情持续进展,或1年内因急性复发必须用 aCTH或皮质类固醇治疗3个疗程是停用 iFN-β的特殊指征。血清出现 iFN-β中和抗体( neutralizing antibodies),特别是病情继续进展应改变治疗方针[15]。 iFN-β剂量应实行个体化,但达到最大疗效的个体化剂量尚未确定。对 iFN-β最佳制剂选择及长期疗效评价仍有分歧。 iFN-β1a和 iFN-β1b均可减少临床复发率和 mRI影象学上所显示的疾病活动,但患者对 iFN-β1a耐受性似乎好些,发生残疾也较轻。


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