当前位置:首页 > 合作平台 > 医学论文 > 基础医学论文 > 生理学 > 急性胰腺炎发病过程中肿瘤坏死因子作用的研究进展

急性胰腺炎发病过程中肿瘤坏死因子作用的研究进展

来源:中国急救医学 作者:吕洪光薛东波综述檀桥审校 2004-9-29
336*280 ads

摘要: 关于急性胰腺炎及其发生多器官功能衰竭的机制目前仍在研究中,其中有关炎症前细胞因子(包括IL-1、IL-6、TNF-α)尤其是TNF-α的研究,取得了较大进展,并已有人将TNF-α拮抗剂应用到急性胰腺炎及多器官功能衰竭的治疗探索中。1肿瘤坏死因子(TNF-α)与急性胰腺炎及多器官功能衰竭的关系临床研究已证实急性胰腺炎患者血清中......


  关于急性胰腺炎及其发生多器官功能衰竭的机制目前仍在研究中,其中有关炎症前细胞因子(包括IL-1、IL-6、TNF-α)尤其是TNF-α的研究,取得了较大进展,并已有人将TNF-α拮抗剂应用到急性胰腺炎及多器官功能衰竭的治疗探索中。

  1 肿瘤坏死因子(TNF-α)与急性胰腺炎及多器官功能衰竭的关系

  临床研究已证实急性胰腺炎患者血清中炎症前细胞因子(IL-1,IL-6,TNF)水平升高,并与疾病的严重程度及最终的死亡率呈正相关,一些动物实验也证实血清中炎症前细胞因子浓度与急性胰腺炎的严重程度有关,并且其中TNF-α起关键作用。Ogawa[1]观察到胰腺炎患者血清中TNF-α水平与胰腺炎患者的预后及死亡率有关。Christopher B[2]将无菌小鼠以胆管内注射人造胆汁制成急性胰腺炎模型,对照组只注射无菌盐水。结果发现无菌小鼠(213±90 pg/ml),普通小鼠(181±26.8 pg/ml)的血清TNF-α水平都比对照组(24.6±8.0 pg/ml)明显增高,而在血中未检测到细菌内毒素,表明TNF-α在胰腺炎的发病过程中单独起作用。Dolan S[3]以Wistar 大鼠胆管内注射牛磺胆酸盐制成胰腺炎模型,并分别于2、3、12小时取标本检测TNF-α,证实实验组TNF-α水平都较对照组明显增高(P<0.05),在该实验中也未检测到内毒素。Norman JG[4]在动物实验中研究急性胰腺炎及其并发的多器官功能衰竭,证实TNF-α、TNF-α mRNA在胰腺实质内产生,并且其水平与胰腺炎的严重程度呈正相关,并且首先出现在胰腺,相隔一段时间后才在肺、肝、脾等发生功能衰竭的远隔脏器产生。

  近来一些研究证实在动物实验中一些胰腺外或其他器官(如肺脏)的炎症及组织破坏的发展往往需要某些细胞因子受体的激活,表明这些细胞因子可能参与了胰腺炎多器官功能衰竭的发生发展。

  动物在注入TNF-α后能复制出类似内毒素休克时出现的高热、心动过速、低血压和基础代谢率增高等症状。Eubanks[5]在动物实验中直接注射TNF-α可引起低血压,代谢性酸中毒和血液浓缩,甚至数分钟内致实验动物死亡。Wilson[6]将重组TNF-α注入大鼠体内几分钟后发现动物出现呼吸频率加快,换气过度,乳酸堆积,酸中毒,继而血压下降。

  当TNF-α被拮抗后,胰腺及肺等胰腺外脏器的炎症与损伤被控制,低血压被阻止,生存率提高。Grewal[7]以抗TNF-α多克隆抗体对胰腺炎大鼠进行预处理。结果发现比对照组在血淀粉酶、血钙离子、血细胞比容、血糖等各个指标上都有明显改善(P<0.001),从另一个方面证实了TNF-α在急性胰腺炎的发生发展中起重要作用。

  2 肿瘤坏死因子(TNF-α)及其在急性胰腺炎多器官功能衰竭中的作用

  2.1 TNF-α(又名恶液质素) 分子量17KD,主要由活化的巨噬细胞产生,TNF是一种重要的调节机体免疫功能和代谢过程的多功能细胞因子,除了对肿瘤细胞具有抑制生长和细胞毒作用外,还可影响其他细胞的生长分化。

  2.2 对血管通透性的影响 肿瘤坏死因子(TNF-α)被认为既可直接诱导血管内皮细胞的通透性增加,也可间接通过白细胞发挥作用[8]。①TNF-α可促进炎症区白细胞的积聚和激活,激活的白细胞在TNF-α作用下可释放几种增强毛细血管通透性的细胞介质,这些介质包括血小板活化因子(PAF)、白三烯B4(LTB4)、一氧化氮(NO)、血栓素A2(TXA2)、前列腺素(PG)和氧自由基等;②TNF-α可刺激磷脂酸A2的分化,也可直接激活磷脂酶A2;③TNF-α对血管内皮的粘附分子如ELAM-1和ICAM-1有向上调节作用,粘附分子向上调节可促进白细胞的粘附和收缩,造成毛细血管渗漏和组织损害。

  2.3 对血糖的影响 TNF-α对血糖的影响可能有以下几种机制:①TNF-α是胰岛素受体β链和胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化的潜在抑制子,对肝脏及周围组织和胰岛素的耐受性有调节作用[9];②TNF-α能促进胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素的产生。这几种激素在培养细胞模型和整个机体中均可诱发对胰岛素的抵抗。另外,TNF-α可增高儿茶酚胺水平,而儿茶酚胺可促进细胞内CAMP的产生,CAMP可激活蛋白激酶A,而蛋白激酶A具有抑制胰岛素受体活性的作用;③TNF-α对胰腺胰岛细胞直接产生细胞毒作用。

  2.4 高淀粉酶血症的产生 实验中已证实TNF-α可促进某些介质如蛋白水解酶、磷酸酶、氧自由基等的产生,而这些介质破坏胰腺细胞,促进淀粉酶的释放;当TNF-α被阻断后,这些介质的产生减少,胰腺细胞的破坏及高淀粉酶血症也得到了控制[10]。

  2.5 低钙血症的发生 低钙血症可能与脂肪坏死区的钙盐皂化,降钙素释放增加,甲状旁腺素释放增加,外周器官对PTH反应性下降有关[11]。另外,由TNF-α诱导产生的TL-1,已知可明显抑制肾和骨对肿瘤源性PTH的反应,由此抑制血钙升高及尿磷酸盐的产生。实验中,在给小鼠注射人体重组IL-1,3小时后可观察到发生了低钙血症。

  2.6 心脏抑制作用 TNF-α用于抗肿瘤治疗时,有时可引起低血压反应[12]。有研究表明,豚鼠心脏在不同浓度的TNF-α溶液中浸入2~3分钟后,心肌收缩力呈浓度依赖性减弱,当去除TNF-α后心肌收缩力恢复正常,TNF-α引起的这种可逆性过程可能与TNF-α诱导的Ca2+失衡有关。心肌细胞经TNF-α处理后基础收缩功能不受影响,但明显抑制心肌细胞对异丙肾上腺素的正性收缩反应,这可能与TNF-α参与介导β-肾上腺素能信号传递中引起的G蛋白继发性缺陷有关[13]。

  3 肿瘤坏死因子拮抗剂用于治疗急性胰腺炎及多器官功能衰竭的探索

  3.1 抗肿瘤坏死因子抗体 其作用机理主要是通过与TNF的特异性结合而阻断TNF生物活性的发挥,同时形成的抗原抗体复合物也有利于机体对TNF的清除。Grewal[]以抗TNF-α多克隆抗体治疗胰腺炎大鼠,取得较好的治疗效果。

  3.2 抗肿瘤坏死因子受体抗体 TNF-α通过与一个低亲和力的55KD的受体(TNFR1)和/或一个高亲和力的75KD的受体(TNFR2)结合而发挥作用。以BAL B/C小鼠制成单克隆抗体H398,这一单抗能与TNF竞争结合人55KD膜受体,几乎能全部阻断TNF介导的细胞毒作用,是一种高效力的TNF拮抗剂。

  3.3 可溶性肿瘤坏死因子受体(STNFR) 多种细胞在不同刺激下(包括脂多糖,TNF-α等)生成与释放TNF-α的同时,还会使肿瘤坏死因子受体的膜外部分流落,进入血循环,成为可溶性TNF受体(STNFR),又称肿瘤坏死因子结合蛋白(TNF-INH),其生物学意义为:①作为细胞膜TNF受体的清除方式之一,使细胞对TNF的反应性下降,保护机体抵抗TNF的病理损伤;②免疫调节作用:一方面对局部产生的TNF起结合和灭活作用,从而减少直接发挥作用的TNF数量;另一方面,它可以做为TNF的贮库,以维持低水平TNF的生物学活性,使其效应得以延长;③STNFR本身具有细胞因子样作用,通过细胞膜26KD的TNF发挥作用,参与炎性细胞免疫活性细胞之间的免疫调控,成为免疫网络一个新环节。


医学百科App—医学基础知识学习工具


页:[1] [2] [下一页] 
返回顶部】【打印本文】【放入收藏夹】【收藏到新浪】【发布评论



察看关于《急性胰腺炎发病过程中肿瘤坏死因子作用的研究进展》的讨论


关闭

网站地图 | RSS订阅 | 图文 | 版权说明 | 友情链接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 医源世界 版权所有
医源世界所刊载之内容一般仅用于教育目的。您从医源世界获取的信息不得直接用于诊断、治疗疾病或应对您的健康问题。如果您怀疑自己有健康问题,请直接咨询您的保健医生。医源世界、作者、编辑都将不负任何责任和义务。
本站内容来源于网络,转载仅为传播信息促进医药行业发展,如果我们的行为侵犯了您的权益,请及时与我们联系我们将在收到通知后妥善处理该部分内容
联系Email: