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发热研究的新进展

来源:回顾·现状·展望 作者:佚名 2004-9-29
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摘要: 发热是机体的一种复杂生理反应,其特征是细胞因子释放增多,产生热反应蛋白。现就机体发热的研究进展作一阐述。一、致热性细胞因子 目前认为,白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、干扰素(INF)属致热性细胞因子。一些细胞因子能直接使环氧化酶表达和花生四烯酸代谢增加,产生前列腺素(PGE)。...


  发热是机体的一种复杂生理反应,其特征是细胞因子释放增多,产生热反应蛋白。现就机体发热的研究进展作一阐述。

  一、致热性细胞因子   目前认为,白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、干扰素(INF)属致热性细胞因子。这4种细胞因子及其受体之间相互联系、相互影响。他们的分子均在17000~3000,正常人难以检测到。其分泌来源及广,且血浆半衰期很短,靶组织包括全身多种组织。细胞因子释放后可在全身体液中检测到,并发挥全身、局部的生物效应。致热细胞因子的中枢作用可能包括直接和间接作用,中枢调停点反过来影响致热细胞因子的释放。

  当外源的病原(内毒素或病毒)侵犯机体后,可引起特定方式的致热因子释放,致热细胞因子之间相互调节,最后识别靶细胞受体,尤其是前下丘脑视前叶区的神经细胞,受体介导活化磷脂酶A,并以花生四烯酸为底物激活环氧化酶通路。一些细胞因子能直接使环氧化酶表达和花生四烯酸代谢增加,产生前列腺素(PGE)。PGE十分容易弥散透过血脑屏障,从而影响体温调节中枢神经元。研究还发现,外周神经能将外热信号传导至体温调节中枢。相反,机体还存在一种反馈调节机制,控制体温上升。当PGE作用于中枢引起发热时,同时也作用于外周向下调节致热细胞因子基因的表达;糖皮质激素也具有抑制致热细胞因子表达和磷脂酶A活性的作用。一些天然产物如精氢酸加压素、α黑素细胞刺激激素能在受体水平竞争抑制发热反应。

  细胞因子TNF-α、IL-1可在发病初发挥关键作用,在发热过程中也有作用,巨噬细胞TNF-α表达有使体温至少升高2oC。

  二、急性期反应  机体发热时通常有急性期蛋白(APPs)产生。创伤、感染引起的机体主要反应就是发热和APPs合成。APPs不是发热的必要条件,机体可只发热而APPs不升高,也可只APPs升高而不发热。APPs分为两型:也可只APPs升高而不发热。APPs分为两型,Ⅰ型增高,Ⅱ型下降。Ⅰ型APPs包括血浆铜蓝蛋白、肝球蛋白、C-反应蛋白(CRP)和淀粉样蛋白A。Ⅱ型APPs种类较少,白蛋白是最主要的,运铁蛋白、甲状腺运输蛋白血浆浓度也有下降。大多数APPs受激素和细胞因子调节(转录和转录后水平进行),在肝内合成。其中IL-6发挥了重要作用,在不同临床情况下,IL-6水平与APPs水平相关。体内静脉注射IL-6可诱导APPs产生;多发性骨髓瘤、Castleman病、类风湿关节炎病人体内用IL-6单抗可抑制APPs产生;阻断鼠IL-6基因,能大大降低松脂油脓肿诱导鼠APPs、TNFα、IL-1β产生。但IL-6不是唯一重要的促进剂,如对不产生IL-6的小鼠用TNFα、IL-1β刺激,并不增加APPs产生,但用内毒素刺激可使IL-6血浓度增高。因而IL-6对APPs的刺激作用依赖炎症反应的特性。

  也有研究表明,TNFα或IL-1β单抗能部分抑制急性期反应蛋白的产生,生理剂量糖皮质激素是APPs合成的必要物质,而外源性高剂量糖皮质激素则抑制APPs的产生。某些条件下,胰岛素、IL-4、IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)、α黑素细胞刺激激素也抑制APPs合成。这种抑制可能是直接或是间接的。如重组IL-4可在人体诱导循环IL-1Ra大量增高,而在体外可抑制IL-6诱导肝细胞产生APPs,拮抗单核细胞产生IL-6、TNFα和IL-1β。IL-10通过间接提高IL-1Ra产生而抑制APPs。

  促进剂和抑制剂对各种APPs 具有不同的作用。在体外,IL-1、TNF增加Ⅰ型APPs ;IL-6促进Ⅱ型APPs,IL-6也协同IL-1和TNF诱导Ⅰ型APPs 。用内毒素刺激人Hep3B细胞,IL-1Ra可抑制CRP和淀粉样蛋白A的产生,对α1蛋白酶抑制剂产生和纤维蛋白原浓度均无影响。多临床检查测定CRP,但由此推导其他Ⅰ型APPs是不可能的。

  发热与APPs是急性期反应的两个部分,但二者间是否相互诱导,一些实验认为无截然关联,但不能完全说明问题。在大鼠高热和颅内注射PGE可诱导APPs反应,肾上腺切除或α、β肾上腺素阻滞剂能抑制APPs反应,但对PEG诱导的发热没有影响。肾上腺素是IL-6产生的强刺激剂,可能在发热与APPs间发挥纽带作用。高热时通过提高循环肾上腺素浓度,诱导IL-6产生,从而介导I型APPs的增高。人体对发热的应激反应应该伴随APPs的产生,病人往往有I型APPs的增高,但有时病人的热度、APPs(往往测CRP)增高的程度与炎症程度不相吻合,由此也可印证发热和APPs产物在人体内的调节是不相依赖的。绝大多数的细胞性感染,APPs和发热同时产生,而病毒性疾病,即使有细菌感染重叠,APPs的增高幅度较低。在有些情况下,APPs的产生不伴随发热,如手术后2~3天CRP达高峰,第7天消退;不稳定性心绞痛发展到心肌梗死时,也有轻度CRP增高;慢性骨髓炎、椎间盘炎、假性关节炎、风温性关节炎、强直脊柱炎病人亦出现CRP轻度增高。CRP是风温活动的很好指标,糖皮质激素可直接抑制CRP产生,而环氧化酶抑制剂不会起抑制作用,除非病情有缓解。一些发热性的病毒和寄生虫感染,极少甚至没有APPs的产生,如旋毛虫病,但其原因尚无充分的解释,可能因IL-4活性引起。IL-4可抑制I型APPs产生。骨髓移植受者产生的排异反应可引起发热,但CRP水平不增高,IL-6浓度也不高,却常常有IgE增高,可能是IL-4活性所引起。系统性红斑狼疮病人即使急性恶化,CRP和纤维蛋白原水平也不太高,而IL-6浓度增高明显,外周血单个核细胞分泌IL-10浓度也明显增高。多发性肌炎、皮肌炎恶化时,病人血清CRP浓度也不增高,血清IL-1Ra、可溶性TNF-α受体浓度明显增高。

  总之,许多因素影响发热和APPs合成,促进剂和拮抗剂在循环中的浓度非常重要,但其作用方式尚不清楚。尽管发热与APPs产物之间不相互依赖,但临床检测CRP仍有一定价值,如骨髂移植受者出现发热,CRP>20mg/L时,提示机体有感染,而不是排异反应;系统性红斑狼疮病人无浆腹炎时,发热伴CRP>60mg/L提示合并感染;类风湿关节炎病人CRP水平与活动呈相关,与疗效呈负相关;术后病人连续监测CRP有助于预示、诊断感染的并发症;监测CRP水平有助于判断脑膜炎、盆腔炎、肾盂肾炎治疗的疗效;连续检测CRP,其水平正常基本可排除感染性疾病;儿童脑膜炎病人CRP增高,提示细菌性感染而非病毒性感染。


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