当前位置:首页 > 合作平台 > 医学论文 > 基础医学论文 > 生理学 > 铁、氧自由基与肾小管上皮细胞

铁、氧自由基与肾小管上皮细胞

来源:中华肾脏病杂志 作者:裘莲群吴兆龙 2004-9-29
336*280 ads

摘要: 铁,过渡态金属元素之一,外层轨道电子分布呈3d64s2,化学性质活泼,极易得失电子,产生高反应性氧自由基或铁氧、过铁氧复合物,导致组织损伤。正常情况下,体内的铁以血红素铁或非血红素铁等非反应态存在,但在急、慢性肾脏病变,尤其是伴发蛋白尿的临床和动物模型中可发现小管液及上皮细胞浆内博莱霉素敏感铁即具有催化......


  铁,过渡态金属元素之一,外层轨道电子分布呈3d64s2,化学性质活泼,极易得失电子,产生高反应性氧自由基或铁氧、过铁氧复合物,导致组织损伤。正常情况下,体内的铁以血红素铁或非血红素铁等非反应态存在,但在急、慢性肾脏病变,尤其是伴发蛋白尿的临床和动物模型中可发现小管液及上皮细胞浆内博莱霉素敏感铁即具有催化活性的游离铁显著增加〔1〕,并且可积聚于肾近曲、远曲小管细胞的溶酶体中,偶见于线粒体内。铁的积聚与蛋白尿、肾小管间质病变、脂质过氧化、次全切除肾的肾小球滤过率、残余肾重量等病损程度直接相关〔1,2〕,铁负荷可增加缺血肾的损伤易感性〔3〕;而肾小管上皮细胞是铁介导的氧自由基损伤的主要部位,小管间质病变又是继发性肾单位毁损和慢性进展性肾功能衰竭的主要决定因素〔2〕。因此阐明铁、氧自由基、肾小管上皮细胞间的相互作用机制正受到日益重视。

  一、铁代谢与肾小管上皮细胞

  蛋白尿时,尿转铁蛋白排泄增多,转铁蛋白是铁的主要转运形式,相对分子质量为88 000,球形,等电点5.2,与白蛋白(相对分子质量为65 000,pI 4.7)相比,其通过肾小球滤膜更多的是由膜孔的改变而不是受电荷屏障影响〔2〕。尿铁/尿转铁蛋白比例增高提示蛋白尿损害加重,铁的毒性作用与下列因素有关:铁的游离、Fe3+→Fe2+及用以生成·OH的H2O2或其他过氧化体。转铁蛋白结合铁或小管腔内解离铁(亦可来源于血红蛋白、肌红蛋白)可经位于基底膜侧的转铁蛋白受体或刷状缘胞饮作用进入肾小管细胞。一般认为,铁的解离与尿液pH有关,当尿pH接近至6时,有催化活性的游离铁迅速增加,但尿液中铁螯合剂存在的浓度、种类,离子成分,可能存在的还原成分,使尿pH在<6或>6时,也能使铁游离〔4〕。尿中游离铁溶解度极低(<10-6),当pH>4时,铁以羟氧化体和磷酸形成不溶性复合物存在,因此小管液中非转铁蛋白结合铁,必须与小分子物质如焦磷酸、ADP或柠檬酸(可能性更大)结合,增加铁的溶解度与反应性。值得注意的是,凡是可缓解肾功能恶化、改善组织学形态的方法,均可同时降低小管液铁,如血管紧张素转换酶抑制剂(如开博通与铁结合可降解O2-〔5〕)、铁缺失、甲状腺切除、限制饮食蛋白、限磷。

  入胞后的铁大部分以铁蛋白、含铁血黄素形式积聚于溶酶体。胞浆内催化铁的来源途径可能有三:小管腔的重吸收、跨基底膜的摄取、原有细胞内铁储存池的释放。铁释放的因素包括:氧自由基,铁蛋白的动员(Fe3+→Fe2+),细胞色素P450转换不足,后者可能是缺血再灌注损伤中额外铁、催化铁的重要来源〔6〕。其他来源包括:血红蛋白、线粒体中的细胞色素、过氧化氢酶、某些情况下肾外的血红蛋白、肌红蛋白、脱氢酶4Fc=4S簇等。

  二、肾小管细胞的铁毒性作用机理

  近曲小管细胞是铁介导的氧自由基损伤的主要部位 铁对小管细胞的毒性作用取决于铁剂的剂量、接触时间、接触铁的类型、有无转运蛋白等〔7〕。10-4mol/L铁作用于小管细胞即可引起溶酶体铁积聚,各种细胞损伤,包括内质网扩张、线粒体变性、中间纤维增多、自嗜体鞘样结构增加、β1整合素亚基表达下调,损伤修复障碍,肌红蛋白尚有抗细胞增殖作用〔8〕。但目前对于哪个自由基触发和引起损伤、铁源性自由基产生部位和作用途径、导致细胞死亡的关键生化事件等尚有争议。

  1.氧化损伤学说(oxidant stress):在缺血、免疫、中毒性(包括肌注甘油后、肌红蛋白、顺铂、庆大霉素)肾病的临床和实验动物模型中,均发现氧自由基作用的直接和间接证据(脂质过氧化产物MDA)。铁通过催化Fenton/Haber-Weiss反应使O2逐步还原,依次形成O2-、H2O2、·OH。·OH的产生具有部位特异性,由于附着于刷状缘胞外膜磷脂的游离铁原位催化而来,且作用于小管腔中<100 nm的有效范围,去铁胺(DNA,deferoxamine)可阻断其通路,而只有到达该部位的·OH清除剂才能发挥作用;H2O2和O2-则分别可自由穿过胞膜及经离子通道出入细胞。自由基可直接作用于蛋白质、脂质、多糖、DNA,破坏生物大分子;同时自由基可使铁游离为催化活性铁,加重损伤。·OH可氧化含-HS的复合物,-SH的氧化导致细胞内关键酶和转运蛋白如Na+-K+-ATPase的失活,该酶在维持细胞内外离子梯度、细胞转运中有重要作用。脂质过氧化终末产物丙二醛(MDA)、短链烷烃,可破坏细胞膜的脂双层,使生物膜通透性增加,氧化磷酸化中电子传递障碍,溶酶体通透性增加;此外,自由基尚可降解DNA,阻碍损伤后的细胞修复过程,H2O2与Ca2+协同诱导DNA断裂,被认为是氧化损伤的早期事件。


医学百科App—医学基础知识学习工具


页:[1] [2] [3] [4] [下一页] 
返回顶部】【打印本文】【放入收藏夹】【收藏到新浪】【发布评论



察看关于《铁、氧自由基与肾小管上皮细胞》的讨论


关闭

网站地图 | RSS订阅 | 图文 | 版权说明 | 友情链接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 医源世界 版权所有
医源世界所刊载之内容一般仅用于教育目的。您从医源世界获取的信息不得直接用于诊断、治疗疾病或应对您的健康问题。如果您怀疑自己有健康问题,请直接咨询您的保健医生。医源世界、作者、编辑都将不负任何责任和义务。
本站内容来源于网络,转载仅为传播信息促进医药行业发展,如果我们的行为侵犯了您的权益,请及时与我们联系我们将在收到通知后妥善处理该部分内容
联系Email: