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游离脂肪酸致胰岛素抵抗的机制

来源:中华内分泌代谢杂志 作者:金朝晖邹大进 2004-9-29
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摘要: 胰岛素抵抗的本质就是单位胰岛素的生物效应的降低,即胰岛素刺激葡萄糖利用能力的降低。最初,可以通过代偿性增加胰岛素分泌,产生高胰岛素血症,维持血糖水平正常。肥胖和2型糖尿病人中,普遍存在着胰岛素抵抗,这一点已从单纯性肥胖到肥胖性糖尿病患者的一系列研究中得到证实。可以说,胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病的整个......


  胰岛素抵抗的本质就是单位胰岛素的生物效应的降低,即胰岛素刺激葡萄糖利用能力的降低。最初,可以通过代偿性增加胰岛素分泌,产生高胰岛素血症,维持血糖水平正常。当这一过程发展到超过机体代偿极限,则表现为糖尿病。肥胖和2型糖尿病人中,普遍存在着胰岛素抵抗,这一点已从单纯性肥胖到肥胖性糖尿病患者的一系列研究中得到证实。可以说,胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病的整个发生、发展过程中。不仅表现在外周组织(即葡萄糖摄取的降低),而且还表现在肝脏(即肝糖输出的增加)。然而胰岛素抵抗的机制,目前并不十分清楚。近年来认为游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)在致胰岛素抵抗中占有重要地位。

  一、FFA在胰岛素抵抗相关疾病中升高

  正常生理条件下,脂肪分解产生的FFA由脂肪细胞释出进入血循环。而不同状态下,FFA氧化的量可以呈现出很大的差异。在肥胖者,尤其是腹型肥胖情况下,存在着脂肪代谢紊乱。脂肪的堆积,导致脂肪分解的活跃,大量FFA进入血液,产生高FFA血症。肥胖病人在血脂正常时,FFA已经升高,表明在反映机体脂代谢情况方面,FFA的变化比甘油三酯和胆固醇脂的变化更敏感。而且研究已证实2型糖尿病中,甘油三酯升高是独立于年龄和体重的危险因子。由此可以看出,FFA升高与胰岛素抵抗产生有着密切的联系。

  二、FFA抑制外周葡萄糖的利用

  1.抑制葡萄糖氧化:1963年Randle等〔1〕提出葡萄糖—脂肪酸循环学说,为FFA与胰岛素抵抗 的研究奠定理论基 础。其中心内容是:脂肪氧化的增加,可以抑制葡萄糖的氧化;同样,葡萄糖氧化的增加,也可以抑制脂肪酸的氧化,两者之间存在着代谢竞争。而竞争的交汇点是乙酰辅酶A(乙酰CoA)。ATP作为机体可利用能量主要来自于葡萄糖、脂肪酸氧化,而乙酰CoA是这两个过程中最后的共同通道。脂肪酸氧化的活跃,可造成细胞内乙酰CoA堆积。通过变构作用,乙酰CoA对丙酮酸脱氢酶产生强烈的抑制作用,导致三羧酸循环减慢和枸橼酸聚集。而枸橼酸又是磷酸果糖激酶的潜在抑制剂,从而使葡萄糖氧化在初始阶段即被阻滞。而且,FFA对葡萄糖氧化的抑制作用,可以在生理和最大胰岛素刺激水平同样发挥作用。

  2.抑制葡萄糖进入细胞内:葡萄糖氧化过程是在细胞内完成的。葡萄糖必须首先借助细胞膜上的葡萄糖转运体进入细胞内。这是葡萄糖利用的限速步骤。在骨胳肌和脂肪细胞上,这一过程是由膜上GLUT4完成的〔2〕。胰岛素刺激下,GLUT4从细胞内转移到质膜上,使其在膜上的数量增加。Zierath等〔3〕的研究显示,高脂肪进食后,由于获得性胰岛素PI3激酶活性下降,使GLUT4向质膜转运受阻。但也有人〔4〕认为,FFA对最大胰岛素刺激的葡萄糖转运并没有影响,而是通过细胞内6-磷酸葡萄糖的改变实现对葡萄糖摄取的抑制。因为,6-磷酸葡萄糖的升高抑制己糖激酶,使进入细胞内的葡萄糖不能被磷酸化,大量在细胞内堆积,缩小了跨膜浓度差,进而使细胞净摄入葡萄糖量减少。

  3.抑制肌糖原合成:早期葡萄糖—脂肪酸循环的研究,主要是FFA对葡萄糖氧化和分解的抑制。随着相关研究深入,一些研究〔5〕发现,FFA除了对葡萄糖氧化途径有抑制作用外,对葡萄糖的非氧化途径,即肌糖原合成同样有抑制作用。可能与以下机制有关:一是增加的脂肪酸氧化可使糖原合成酶亚单位分离,失去其生物活性〔6〕,而这又是糖原合成的限速步骤。另外,脂肪酸氧化的增加消耗NAD的储存,抑制三羧酸循环;枸橼酸盐的增加,又抑制磷酸果糖激酶,最终抑制葡萄糖向细胞内转运。但实际上,糖原合成在糖原合成酶被抑制前就已被抑制,从而提出另一个较早的、与糖原合成酶损伤无关的、由FFA诱导的糖原合成阻断机制〔7〕。糖原合成过程主要依赖糖原合成酶活性和底物6-磷酸葡萄糖与尿嘧啶二磷酸葡萄糖的比率。研究中看到糖原合成降低时,糖原合成酶活性仍正常,故推测可能和6-磷酸葡萄糖/尿嘧啶二磷酸葡萄糖降低有关。观察中也看到两者可以决定糖原合成速率。在脂肪灌注2小时的肌肉样本中就可以看到糖原合成的抑制。而且,由葡萄糖转运和磷酸化抑制产生的6-磷酸葡萄糖/尿嘧啶二磷酸葡萄糖的降低是糖原合成障碍的主要原因。

  FFA对葡萄糖的抑制作用呈现时间〔8〕和浓度〔7〕依赖性。脂肪酸诱导的葡萄糖氧化抑制发生较早,在脂肪灌注1~2小时即可以看到;而对非氧化途径的抑制则要4小时以后才能出现。由于脂肪灌注时间不足使一些研究中没有发现这一抑制作用。 而且,FFA在50~500μmol/L浓度范围,碳水化合物氧化和糖原合成均下降;在550~750μmol/L范围,只有糖原合成下降,因此,肥胖和2型糖尿病(FFA浓度通常在500μmol/L以上)主要是非氧化葡萄糖利用途径的障碍。

  三、FFA促进糖异生

  除了葡萄糖利用障碍外,糖异生增加也是糖尿病高血糖的因素之一,在2型糖尿病,糖异生可增加2~3倍,并与肝糖输出增加有关,进而造成空腹高血糖状态。FFA在对外周葡萄糖利用抑制同时,还可刺激肝脏糖异生。Clore等〔9〕在对12名健康男性志愿者的研究中发现,FFA对糖异生有明显的刺激作用,但肝糖输出并没有增加。故推测机体内存在着一个内在的自动调节机制,可以在糖异生增加同时防止肝糖输出的增加。而在糖尿病中,这种内在自动调节机制受到破坏。高FFA状态下,脂肪酸氧化代谢增强,糖异生底物充足,从而促进糖异生反应活跃。胰升糖素水平升高,可以使这一作用得到放大,使肝糖输出增加〔10〕。

  四、FFA引起高胰岛素血症

  高胰岛素血症作为胰岛素抵抗的一个重要特征,是由于胰岛素分泌过多和清除下降综合作用的结果。正常情况下,持续高FFA促进胰岛素分泌的作用弱于葡萄糖。但在疾病状态下,FFA的这一作用受到影响。Hirose等〔11〕的研究证实,在2型糖尿病易感小鼠,FFA促胰岛素分泌作用减弱,导致机体对外周胰岛素抵抗的失代偿。胰岛素的代谢过程包括一系列步骤,任何步骤的改变都将影响胰岛素降解和内源性清除。腹型肥胖较非肥胖者,胰岛素清除率降低3倍〔12〕。体重下降可增加胰岛素清除率。Hennes等〔13〕在对健康志愿者的研究中显示,持续高FFA水平可改变内脏胰岛素的动力学。在基础条件下,升高的FFA可使胰岛素的分泌增加,胰岛素水平升高;血糖升高到7mmol/L(正常餐后血糖水平),在胰岛素分泌增加同时,其内源性清除亦下降,此时,高FFA可以增加胰岛素额外分泌及降低清除率;当血糖水平升高到11mmol/L(葡萄糖耐量减低时血糖水平),高FFA不再进一步增加胰岛素分泌,但能协同降低胰岛素内源性清除并超过葡萄糖单独作用,使胰岛素水平继续升高。所以,FFA对胰岛素内源性清除率的作用是独立、额外的。对胰岛素分泌的影响,可能与细胞内Ca增加,长链脂肪酰CoA的形成及代谢信号产生等多种因素有关。关于胰岛素降解机制,Svedberg等〔14〕在离体肝细胞研究中证实,胰岛素结合位点减少。而且这是一个快速的(仅仅45分钟)、需要能量的过程。故推测这不是由于细胞膜组成改变所致。研究中还看到胰岛素结合与降解下降几乎是平行的,说明胰岛素的降解是FFA对肝细胞膜受体作用介导的。


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