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游离脂肪酸致胰岛素抵抗的机制

来源:中华内分泌代谢杂志 作者:金朝晖邹大进 2004-9-29
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摘要: 胰岛素抵抗的本质就是单位胰岛素的生物效应的降低,即胰岛素刺激葡萄糖利用能力的降低。最初,可以通过代偿性增加胰岛素分泌,产生高胰岛素血症,维持血糖水平正常。肥胖和2型糖尿病人中,普遍存在着胰岛素抵抗,这一点已从单纯性肥胖到肥胖性糖尿病患者的一系列研究中得到证实。可以说,胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病的整个......


  五、降低FFA的途径及对胰岛素抵抗的影响

  FFA升高对机体血糖自稳状态产生多途径的损害,导致胰岛素抵抗。因此,纠正高FFA对稳定血糖,改善胰岛素抵抗有非常重要的意义。

  良好的饮食控制不仅有利于血糖稳定,而且食物中脂肪酸类型对葡萄糖利用也有影响。研究显示,多聚链不饱和脂肪酸更有利于外周葡萄糖的利用,不饱和程度越高,对胰岛素分泌的刺激作用越强〔15〕。而高纤维膳食在改善葡萄糖耐受同时,亦有助于脂肪代谢紊乱的纠正。

  运动可以增加消耗,降低体重,减轻胰岛抵抗。研究〔16〕发现,坚持运动不仅可以增加骨胳肌上GLUT4表达,而且在减少碳水化合物利用同时,增加脂肪酸的氧化。这一作用是通过增加单位线粒体膜上肉碱酯酰转移酶-1活性或增加线粒体数量,使总肉碱酯酰转移酶-1活性增加,促进脂肪酸进入线粒体完成的。

  药物治疗方面,二甲双胍可以降低甘油三酯水平。尽管具体机制还不清楚,但二甲双胍对FFA的降低作用,可能与增加葡萄糖清除率及降低胰岛素水平有关〔17〕。α-糖苷酶抑制剂做为新型降糖药物在降血糖及胰岛素水平同时,还可以通过降低极低密度脂蛋白中甘油三酯,使总甘油三酯水平降低。降血脂药物,如非诺贝特类亦是通过降低极低密度脂蛋白中甘油三酯,使总甘油三酯水平降低,改善胰岛素抵抗。

  最近,肿瘤坏死因子(TNF)-α在肥胖者外周胰岛素抵抗病理过程中所起到的关键性的作用,引起了人们的注意。研究〔18〕中发现,TNF-α在肥胖鼠脂肪细胞中的过度表达,而且,通过中和其作用,胰岛素抵抗可以减轻,胰岛素受体的酪氨酸激酶活性增加。其机制可能是通过脂肪细胞的内分泌或旁分泌,直接或间接作用于肌肉组织,抑制胰岛素的作用。另外,TNF-α可通过抑制脂蛋白脂酶(LPL),在抑制脂肪细胞对外源性脂质的摄入同时,促进脂肪细胞内脂肪分解升高FFA,所以,TNF-α所致的葡萄糖摄取的障碍,部分原因是由于FFA升高。在另一研究〔19〕中,TNF-α作用可增加胰岛素敏感性,并降低FFA水平支持这一观点。如果这一点能够得到进一步证实,将为胰岛素抵抗的改善提供一个新的治疗手段。此外,LPL和过氧化物酶体增殖活性受体(PPAR)-γ亦可对脂肪酸代谢产生影响。前者作为脂肪酸化脂肪细胞内转化的限速步骤,在胰岛素抵抗情况下,其活性明显下降〔20〕。从而加重FFA代谢紊乱;后者作为核受体超家族成员之一,主要分布在脂肪组织,介导脂肪酸摄入过程中的多种基因表达,如LPL等。已发现,脂肪细胞中PPAR-γ与BMI呈负相关〔21〕;而在肌肉组织中PPAR-γ与BMI呈正相关〔22〕,说明PPAR-γ可能参与胰岛素抵抗的形成。

  作者单位:200433 上海第二军医大学长海医院内分泌科

  参考文献

  1 Randle PJ, Garland PB, Hales CN, et al. The glucose fatty acid cycle: its role in insulin sensitivity and metabolic disturbance of diabetes mellitus. Lancet, 1963,1:785-789.

  2 Tsao TS, Burcelin R, Katz EB, et al. Enhanced insulin action due to targeted GLUT4 overexpression exclusively in muscle. Diabetes, 1996,45:28-36.

  3 Zierath JR, Houseknecht KL, Gnudi L, et al. High-fat feeding impairs insulin-stimulated GLUT4 recruitment via an early insulin-signaling defect. Diabetes, 1996,46:215-223.

  4 Kim JK, Wi JK, Woun JH. Plasma free fatty acids decrease insulin-stimulated skeletal muscle glucose uptake by suppressing glycolysis in conscious rats. Diabetes, 1996,45:446-453.

  5 Saloranta C, Koivisto V, Widen E, et al. Contribution of muscle and liver to glucose-fatty acid cycle in humans. Am J Physiol, 1993,264:E599-E605.


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