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内毒素激活内皮细胞的信号机制的研究进展

来源:中华医学杂志 作者:姜勇 2004-9-28
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摘要: 虽然革兰阴性菌内毒素(endotoxin),即脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)的确切作用现在仍有争论,但它在启动体内免疫系统反应,导致中毒性休克中的重要性已得到普遍认识[2,3]。LPS介导细胞,特别是单核巨噬细胞激活,合成和释放各种细胞因子,再通过旁分泌或体循环作用于其它组织细胞,引起全身炎症反应综合征,严重者......


  目前,尽管抗生素被广泛应用,并且有重症监护的支持,感染和中毒性休克(septic shock)仍然是住院病人,特别是创伤、烧伤和术后病人面临的一个严重问题,其死亡率高达35%~60%[1]。其中革兰阴性(G-)菌感染导致的中毒性休克是这类病人死亡的主要原因。虽然革兰阴性菌内毒素(endotoxin),即脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)的确切作用现在仍有争论,但它在启动体内免疫系统反应,导致中毒性休克中的重要性已得到普遍认识[2,3]。LPS介导细胞,特别是单核巨噬细胞激活,合成和释放各种细胞因子,再通过旁分泌或体循环作用于其它组织细胞,引起全身炎症反应综合征,严重者导致休克、多器官功能衰竭和死亡。然而,LPS除了通过髓样细胞发挥作用外,近年来越来越多的研究表明,内皮细胞在LPS引起的内毒素休克、多器官功能衰竭等病理过程中也起着关键的作用。除了通过单核巨噬细胞释放细胞因子间接对内皮发挥作用外,LPS还可通过直接途径激活或损伤内皮细胞,引起内皮细胞功能的变化,如粘附分子的表达、细胞因子的释放和屏障功能损伤等。这些变化在中毒性休克的发病中起着不可忽视的作用。本文着重探讨LPS激活/损伤血管内皮细胞的信号分子的调控机制以及未来研究所亟需解决的重要问题。

  一、 LPS对内皮细胞的激活及其作用

  LPS识别和信号传导是宿主对G-菌发生防御反应的关键。LPS是一种G-菌细胞壁成分,对体内多种细胞却是一种强烈的刺激因子,在中毒性休克组织和器官损伤中起着重要作用。LPS过度刺激髓样和间质细胞如单核巨噬细胞,诱导致炎细胞因子(proinflammatory cytokines)、趋化因子(chemokines)、生长因子(growth factors)和其他多种因子的生成,在内毒素休克的发生中起着关键的作用[4]。最近的研究证明,血管内皮细胞(endothelial cells, ECs) 、平滑肌细胞(smooth muscle cells, SMCs)和成纤维细胞等实质细胞也是LPS作用的靶细胞。LPS对这些细胞的激活或损伤导致多种病理过程的发生[5,6]。早期实验表明,在炎症过程中白细胞和内皮细胞的粘附明显增加;而且,内皮细胞在LPS刺激时可释放组织因子和细胞因子[6]。进一步研究发现,内皮细胞受LPS刺激后可产生白细胞介素(ILs)、生长因子和一氧化氮,表达粘附因子和激活NK-κB,这些变化在局部组织损伤和修复、毛细血管渗漏综合征、弥散性血管内凝血、脓毒血症和多器官功能衰竭的发生中起重要作用。研究还发现,与正常相比,白细胞减少或缺失的动物对G-菌感染和LPS的敏感性没有变化[7];临床观察也显示白细胞减少程度愈深,败血症发病率愈高。这也从另一个侧面表明,LPS对内皮细胞的损伤作用不一定依赖于白细胞的存在,而且这种损伤可能在内毒素休克以及由此带来的多器官功能衰竭的发生发展中起着重要的作用。

  二、LPS介导内皮细胞激活的膜分子机制

  过去几年,以阐明内毒素识别、摄取和信号传导为目标的研究已经兴起,为查明LPS导致内毒素休克的机制,探讨新型的治疗方法提供了新的思路。关于LPS介导细胞激活或LPS与细胞作用的分子机制,Ulevitch等[2]提出了一套完整的学说。学说认为,LPS介导的细胞激活需要血浆或细胞表面能够和内毒素结合的蛋白参与。这些蛋白包括LPS结合蛋白(LPS binding protein, LBP)和CD14。1986年Ulevitch实验室首先发现并克隆了LBP[2,8]。继而又发现了LPS-LBP复合物与CD14结合,介导细胞反应[2,8]。在哺乳动物,CD14存在着两种形式:一种是膜CD14 (membrane CD14, mCD14),主要存在于髓样细胞如单核巨噬细胞表面,通过糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidyl-inositol GPI)连接于细胞膜的外侧,在LPS对髓样细胞系的激活过程中,LBP负责将LPS转运到细胞膜上与CD14结合,CD14与LPS形成复合物,通过跨膜信号分子将信号转导到细胞内[2];另一种为可溶性CD14(soluble CD14, sCD14),CD14可能缺乏GPI尾巴。在CD14的实质细胞如内皮细胞和表皮细胞,LPS介导的反应需要CD14的参与[2,5,8]。

  CD14与多种传递信号的跨膜信号受体不同,没有跨膜区和胞浆内段,因此CD14不能直接和细胞内进行信号交流。目前认为,LPS受体属于“多构件受体”,包含至少两种以上的蛋白。CD14是主要的配基结合构件,其他蛋白介导LPS和CD14结合后的跨膜信号传导。LPS与其受体作用的不同模式[2,8],一种模式认为信号分子本身并不直接和LPS结合,LPS与CD14结合后使其构型发生变化,再与细胞跨膜信号分子作用;另外一种模式为CD14使LPS能够直接和跨膜蛋白结合,预示着在CD14的情况下信号传递分子仍可直接和LPS结合,但其亲和力较低,表明CD14增强细胞对LPS的识别和反应,但对信号传导并不是绝对必需的。这就合理解释了CD14非依赖性信号传递。

  由于对以单核巨噬细胞为代表的髓样细胞系研究较多,LPS激活细胞的作用模式也都是以髓样细胞为基础提出的。但近年来的研究表明,LPS也可直接激活或损伤内皮细胞,并且这种作用是sCD14依赖性的[5,9]。作为一种LPS结合蛋白,CD14在细胞激活过程中起着重要的作用,但其信号传递还需要其他蛋白质的参与,即跨膜信号传递分子,又称为跨膜受体(transmembrane receptor, Rt)。在实质细胞如内皮细胞,细胞膜上并不存在mCD14,LPS可与血浆蛋白sCD14结合,通过跨膜信号传递分子激活内皮细胞。曾推测内皮细胞与髓样细胞膜上的跨膜信号传递分子相同或具有某些共性,是一种受体蛋白,具有酪氨酸激酶活性或在与LPS-sCD14结合后能够引起其它相关的酪氨酸激酶激活[2]。由于髓样细胞和内皮膜上与CD14复合物作用的 Rt至今仍未鉴定,因此,尚难确定这两种细胞膜上的Rt是否相同。但是由于它们激活细胞的方式具有某些共同的特点,因此,有理由认为两类不同细胞膜上的Rt可能具有某些共同的特征。发现并鉴定内皮细胞膜上的Rt是了解LPS 激活内皮细胞的关键,这除了可以丰富LPS受体的基本理论外,也将为内毒素休克的治疗提供一个靶子。


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