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病理性瘢痕成纤维细胞的研究进展

来源:国外医学皮肤性病学分册 作者:阎国富综述 刘荣卿 何威审校 2004-9-28
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摘要: 摘要 成纤维细胞是瘢痕形成的效应细胞,瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕成纤维细胞存着广泛的异质性。成纤维细胞胶原合成增加、降解减少导致病理性瘢痕中胶原过度积聚。成纤维细胞的增殖异常是病理性瘢痕过度增生和持续存在的主要原因。成纤维细胞对细胞因子等因素反应性有明显异常。...


  摘要 成纤维细胞是瘢痕形成的效应细胞,瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕成纤维细胞存着广泛的异质性。成纤维细胞胶原合成增加、降解减少导致病理性瘢痕中胶原过度积聚。成纤维细胞的增殖异常是病理性瘢痕过度增生和持续存在的主要原因。成纤维细胞对细胞因子等因素反应性有明显异常。肥厚性瘢痕的收缩和成纤维细胞的异质性有直接关系。

  关键词:瘢痕疙瘩 肥厚性瘢痕 成纤维细胞

  瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕是真皮损伤后组织异常修复的结果。因有别于正常伤口愈合所形成的瘢痕,被称为病理性瘢痕。临床上,肥厚性瘢痕不超过原损伤范围,且有自行消退的趋势;瘢痕疙瘩则超原损伤范围,难以自然消退。然而,由于瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕无论在临床或组织病理学上都有一定相似性,有时也难以截然区分。二者的发病机理尚不清楚,组织学上以纤维细胞的过度增生和细胞外基质的过度聚集为特征。成纤维细胞是瘢痕形成的效应细胞,是研究的重点所在。现就病理性瘢痕中成纤维细胞的研究现状作一综述。

  一、成纤维细胞的细胞外基质代谢异常

  细胞外基质包括胶原和纤维粘连蛋白(FN),氨基聚糖等成份。在正常情况下,细胞外基质的合成和分解的动态平衡维持着细胞外基质的相对稳定。研究发现,病理性瘢痕中成纤维细胞外基质存在明显的合成增加和降解不足。

  (一)胶原的合成分解:胶原是细胞外基质的主要成份。肥厚性瘢痕组织内Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达增强,染色部位主要位于真皮浅层的纤维结节[1]。瘢痕疙瘩成纤维细胞所产生的Ⅰ/Ⅲ型胶原的比率显著高于肥厚性瘢痕和正常皮肤成纤维细胞,升高程度与Ⅰ型(α1)前胶原mRNA的表达水平相当。正常情况下,至少有转录前和转录后两种机制调节成纤维细胞Ⅰ型胶原合成,在肥厚性瘢痕,只有转录后机制能减少Ⅰ型前胶原mRNA的表达增加,而在瘢痕疙瘩,转录前、后皆无有效的机制下调Ⅰ型胶原的合成,这可能是瘢痕疙瘩难以自行消退的原因之一[2]。瘢痕组织内部不同区域的成纤维细胞胶原合成能力也有差别,胶原合成增加的成纤维细胞主要位于肥厚性瘢痕边缘区域,而瘢痕组织中央的成纤维细胞胶原水平正常[3]。

  胶原降解减少是胶原过度聚集的另一主要原因。体外细胞培养证实,肥厚性瘢痕成纤维细胞胶原酶活性较正常成纤维细胞明显降低,胶原酶mRNA达也减少[4]。在肥厚性瘢痕不同区域的成纤维细胞胶原酶mRNA下降水平也不尽相同,瘢痕组织中央部分者下降25%,边缘部分下降45%,外周围部分仅下降84%,这是否也说明随着瘢痕的成熟,成纤维细胞胶原酶的表达也在逐渐恢复正常?对瘢痕疙瘩成纤维细胞研究发现,瘢痕疙瘩成纤维细胞对胶原明胶的降解作用明显减弱,而且可能是瘢痕疙瘩成纤维细胞具有高尿激酶纤溶酶原有激活因子(UPA)和低纤溶酶原激活抑制因子-1(PAI-1)的结果[5]。

  (二)FN及氨基聚糖:瘢痕疙瘩的细胞外基质成份的过度聚集,其中有一种成份为FN。从蛋白质和基因水平上皆证实了瘢痕疙瘩成纤维细胞的FN产生量显著高于正常真皮成纤维细胞。Sible等人瘢痕疙瘩成纤维细胞核中提取出一种蛋白,该蛋白能和人FN启动子形成一种特异的复合体,而正常皮肤和正常瘢痕无此现象,该复合体的形成和FN的基因过度表达有关[6]。氨基聚糖是细胞外基质的另一重要组成成份,据推测其可能对定位细胞因子(如TGF-β)有一定作用。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕组织氨基聚糖含量皆高于正常皮肤。透明质酸是广泛存在于细胞表面的氨基聚糖,研究发现瘢痕疙瘩组织中透明质酸含量及瘢痕疙瘩成纤维细胞透明质酸的产生量皆显著高于正常对照,但瘢痕疙瘩成纤维细胞透明质酸受体的密度与正常比无明显的区别,说明透明质酸的增加并非是由于受体介导的降解减少,而是由于成纤维细胞合成增加所致[7]。

  二、成纤维细胞与细胞因子

  细胞因子对成纤维细胞的功能有着广泛的影响,可能在病理性瘢痕的形成中起着重要作用,是近年研究的热点之一。

  (一)转化生长因子-β(TGF-β):TGF-β是和组织纤维化关系最密切的细胞因子之一。在肥厚性瘢痕组织中,成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA表达增强的同时,TGF-βmRNA阳性的成纤维细胞明显增加,而正常对照成纤维细胞mRNA及蛋白表达皆阴性。说明肥厚性瘢痕成纤维细胞产生和表达Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA,可能受TGF-β的旁分泌和自分泌途径的调节。Schmid等用免疫组化和原位杂交的方法检测了TGF-βⅠ、Ⅱ型受体在正常皮肤、肥厚性瘢痕及伤口愈合各阶段组织中的表达情况,发现在正常皮肤仅少数真皮成纤维细胞有表达,伤口愈合形成的肉芽组织成纤维细胞可见强表达,在手术切口正常愈合的肉芽组织成纤维细胞中表达稍弱,但在伤后形成的肥厚性瘢痕成纤维细胞胞仍有高强度的表达。此结果说明,伤口愈合过程中有一群对TGF-β敏感的成纤维细胞在伤口部位的聚集,肥厚性瘢痕的形成和在肉芽组织期成纤维细胞TGF-βⅠ、Ⅱ型受体过度表达未能正常消退,而是持续表达有关[8]。


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