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胰岛β细胞再生的研究

来源:中国老年学杂志 作者:张世联王薇 2004-9-28
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摘要: 体内糖平衡主要由胰岛素(INS)控制,胰岛β细胞可释放INS调节餐后的血糖,也可通过β细胞的增长适应长期的INS需求,如果其中任一环节发生障碍,引起绝对或相对INS缺乏,则可引发糖尿病。有关INS的生物合成和释放调节已进行了广泛的研究,但对于β细胞再生研究直到近年方引起重视。非INS依赖型糖尿病(NIDDM)发病机理并不十......


  体内糖平衡主要由胰岛素(INS)控制,胰岛β细胞可释放INS调节餐后的血糖,也可通过β细胞的增长适应长期的INS需求,如果其中任一环节发生障碍,引起绝对或相对INS缺乏,则可引发糖尿病。有关INS的生物合成和释放调节已进行了广泛的研究,但对于β细胞再生研究直到近年方引起重视。

  非INS依赖型糖尿病(NIDDM)发病机理并不十分清楚。但有证据表明:对葡萄糖的刺激反应INS分泌减少和β细胞增长不足易患此病〔1〕,而老年人存在胰岛再生能力低下,可能与糖尿病患病率高有关。Ⅰ型糖尿病是自身免疫引起β细胞损伤,致失代偿,此病初发时常有INS的短期恢复,说明缺损的胰岛细胞竭力满足体内INS的需求。研究β细胞增长的调节将有助于了解糖尿病发病机理,对糖尿病的治疗也将有重要的意义。本文对β细胞增长的难度,如何增长,调节因素等问题的研究做一简要综述。

  1 β细胞生长能力与糖尿病

  目前常用C57BL/6J小鼠作为研究NIDDM的遗传性糖尿病动物模型,该种系1988年由美国Duke大学培育成功,为单糖尿病遗传基因病鼠。此鼠在正常饲料喂养下不发病,在高脂肪(33%),高单糖(38%),低纤维素(<3%)饲料诱导下,经过4 w(由4周龄开始至8周龄)发病。它与C57BL/KSJ鼠种的胰岛再生能力不同,即用葡萄糖刺激C57BL/6J小鼠胰岛,可增殖的细胞比率较C57BL/KSJ的多一倍。当发病时,C57BL/6J小鼠出现中度糖尿病、INS抵抗、肥胖和胰岛过度增生,C57BL/KSJ的早期症状与前者相似,但随后出现重度糖尿病,体重下降,β细胞破坏及死亡,这些观察表明胰岛素细胞再生能力决定了糖尿病的表现形式,支持人类Ⅱ型糖尿病是多因素致病的遗传观点。

  另有证据表明,NIDDM患者的β细胞总量比相应对照组(体重匹配)少〔1〕。有人提出一种假设,认为肥胖者由于外周INS抵抗,β细胞总量应适应性地增加,假如β细胞没有增长,INS产生将不足,便会引发糖尿病。由于胰岛有生产INS的较大贮备,β细胞的适度减少不会引发糖尿病,然而长期持续增加功能负载,致β细胞总量减少,INS释放会逐渐减少。另外,胰岛也存在质的异常,如NIDDM患者血中INS原/INS比值增高,是否通过β细胞的增殖可遮掩质的异常也是今后寄望的研究课题。由此可见,除了INS分泌、抵抗外,还应研究β细胞的生长能力。

  β细胞增长能力与Ⅰ型糖尿病的发病关系不大,它主要因自身免疫损伤胰岛,发病初期经历了INS的合成由增多到减少的变化过程,表明胰岛为满足机体对INS的需求进行了再生的努力,因不能充分代偿,必然引发糖尿病。如及时用免疫抑制剂中止β细胞损害,可不致于发生严重的糖尿病症状。由于β细胞可再生的部分有限,此种治疗需在自身免疫损伤β细胞的初期进行。

  2 胰岛β细胞的生长

  人到成年以后,有些细胞仍然进行着细胞分型,如表皮细胞、血细胞,有的不再进行分裂增殖,如神经细胞,即损伤后不能通过增殖来修复;有些细胞正常时并不进行分裂增殖,但当损伤后,细胞可旺盛地进行分裂,达到修复目的,如肝细胞。胰岛细胞平时也是处于相对静止期,并不分裂,但当损伤后需修复时只有很少一部分细胞可以进行分裂,且随年龄增长,可增殖细胞的部分也逐步减少。

  β细胞增殖周期分裂过程同其它细胞相似,由G1期、S期、G2期和M期组成,整个细胞周期时间为14.9 h,平时处于相对稳定的G0期。分析葡萄糖对β细胞增殖的作用,见细胞周期各时期变化与葡萄糖无关,说明葡萄糖是调节部分细胞进入“可增殖部分proliferative compart,PC)”,使之进入细胞循环进行增殖。这与一般的调节机制相同,即进入细胞周期后是由与启始刺激因子不同的一系列调节物调节。用不同刺激条件观察细胞周期,可估计最大PC,即能够再生的部分细胞,胎鼠的胰岛约为10%,到成年时减到不足3%,而剩余大部分胰岛处于不可逆的G0期,不能进行细胞增殖〔5〕。以上研究说明胰岛再生能力受能够再生细胞的存有量和刺激因子的双方约束。

  3 β细胞的增长方式〔2,3〕

  β细胞的增长包括三方面:由β细胞前体衍变,即增生或化生;β细胞体积增大——肥大,β细胞数目增多——再生。

  给正常成年大鼠注射链脲佐菌素(STZ)破坏胰岛,可造成永久性糖尿病模型,而给刚出生的大鼠注射STZ14 d后血糖恢复正常,此时可见管状上皮存在,含有INS的细胞,另外胰岛随胰管的生长而增长,表明胰岛细胞可增生。虽然缺乏β细胞前体的形态标志物,不能直接测定前体,但间接证据表明存在在此过程。

  关于β细胞肥大的研究较少,它主要由营养素刺激,适应INS增加的需求,致β细胞体积增大,INS产生增多,但在β细胞生长方面此种方式有限,只是部分质(INS分泌增多)上的修复。


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