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功能性下丘脑闭经

来源:国外医学妇幼保健分册 作者:佚名 2004-9-28
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摘要: 功能性下丘脑闭经(Functional hypothalamic Amenorrhea,FHA)是除外下丘脑、垂体器质性病变,由于促性腺激素功能不足而导致性腺功能低落的闭经,以循环中低促性腺激素水平及低雌激素水平为特征,是临床上较常见的一类闭经。多发生于年轻妇女,大约15%的继发闭经属FHA。1.H-P-A轴与FHA众多研究已明确下丘脑-垂体-肾上腺......


  功能性下丘脑闭经(Functional hypothalamic Amenorrhea,FHA)是除外下丘脑、垂体器质性病变,由于促性腺激素功能不足而导致性腺功能低落的闭经,以循环中低促性腺激素水平及低雌激素水平为特征,是临床上较常见的一类闭经。多发生于年轻妇女,大约15%的继发闭经属FHA。除影响患者生殖功能外,还可因长期缺乏雌激素而出现骨密度下降、骨折及心血在管疾病增加等严重后果。由于其病因复杂、发病机理不清,至今仍无有效的治疗方法。现就其相关发病机制综述如下。

  1.H-P-A轴与FHA

  众多研究已明确下丘脑-垂体-肾上腺(H-P-A)轴的功能紊乱可影响性腺功能。各种应激可能激活H-P-A轴的活动。使下丘脑水平促进肾上腺皮质激素释放激素(CRF)分泌增加,一方面引起促肾上腺皮质激素(ACTH)及皮质醇水平增高;另一方面促进脑垂体β-内啡肽(β-EP)的分泌而抑制促性腺激素释放激素(GnRH)释放导至FHA。目前CRF已被公认能损害生殖轴的功能,其主要抑制GnRH的脉阔冲分泌频率,从而使促黄体生存素(LH)水平下降[1]。Biller等对10名FHA患者研究发现;FHA患者的平均基础皮质醇水平明显高于正常妇女(P=0.003),且夜间较明显。而Sub对FHA患者血皮质醇激素24h的监测显示,比正常妇女卵泡期明显增高,且于日间尤为显著。二者的结论是FHA患者的皮质激素水平明显增高,而糖皮质激素能反馈性的抑制垂体LH及卵巢雌、孕激素的分泌,并降低靶器官对雌激素的反应[2]。此外另有学者研究发现大量糖皮质激素还可抑制GnRH诱导的LH释放而致妇女不排卵,给正常妇女注射CRF,血促进激素(GnH)水平下降,动物实验有同样的结果,这些作用部位均在下丘脑,因为CRF不能阻止GnRH诱导的LH或卵泡刺激等(FSH)的分泌。上述研究表明:H-P-A轴的活动在FHA发病中起重要作用。

  2.内源性阿片肽类与FHA的关系

  β-EP为内源性阿片肽(EOP)的一种,其神经元起源于弓状核,已发现GnRH神经元胞浆内除 gnRH颗粒外,细胞壁周围还存在有β-EP颗粒。β-EP颗粒积极参与去甲肾上腺素和5羟色胺对GnRH的分泌调节作用,现已公认存在一个调节GnRH分泌的阿片肽-儿茶酚胺相互作用系统。众所周知月经周期的中枢位于下丘脑基底中央的弓状核,此区也是GnRH的产生部位,受许多神经递质的影响,该区周期性的活动也由它们调节,EOP即是这样的物质,它们广泛地分布于机体内,参与机体许多的功能调节,如调节卵巢功能等,故有学者认为EOP的分泌失调是FHA的原因之一。

  目前有关EOP抑制GnRH的报道较多,曾有一些学者认为EOP对 gnRH释放起持续性抑制作用,进而抑制LH分泌。Ferin也报道在灵长类,含有EOP的细胞位于下丘脑的特定部位,该区域富含GnRH和多巴胺,由此区释放的β-EP受性甾体激素的影响,最大量的释放只有在雌孕激素存在时才出现。Wildt等的研究也发现在下丘脑弓状核有高浓度的阿片肽类物质,给月经正常的妇女阿片肽可使GnRH的分泌减少,而给阿片肽受体拮抗剂纳洛酮(NAL)则可增加GnRH脉冲释放的频率及振幅,他们的研究还表明停用NAL后,又出现低雌二醇(E2)及低GnRH,因而支持FHA患者由于内源性阿片肽活性增强而致下丘脑GnRH分泌减少这一论点。Sir等给继发性FHA者服用NAL50mg/d共26天,同时通过B超及LH、FSH、E2及孕激素(P)测定来动态监测卵泡的成熟,结果发现有单个优势卵泡成熟的排卵周期,停用NAL后GnRH及E2再度下降到治疗前水平,闭经再次发生,说明NAL可能是治疗FHA的有效药物。Sumioki在研究β-EP调节GnH分泌时发现,短暂的血浆β-EP降低恰恰先于LH峰,证实了β-EP在GnH峰开始前可能产生强有力的抑制作用,而它的抑制作用消失可能触发GnH峰,并提示有可能在FHA发病中β-EP和GnH的正常释放机制被破坏。但Harber[3]等认为,正常月经周期的妇女,β-EP无周期性的变化。另有些学者认为阿片肽受体拮抗剂能恢复FHA及神经性厌食症的GnH分泌及卵巢功能,但却表明仅在有性甾体激素存在时EOP才调节GnH的分泌,而FHA的特征是性甾体激素减少或缺乏,EOP的中枢抑制作用下降,用NAL不能刺激GnH的分泌,故不支持EOP在FHA发病中的作用。Couzinet等对9例继发性FHA欲生育者进行治疗,所有这些患者治疗前E2及FSH、LH均明显低于正常,泌乳素(PRL)和睾酮(T)正常。第一周期使用E22mg bid共28天,后14天加P200mg/d;第二周期用NAL50mg bid,从上周期第22天开始服用至E2+P撤血后24天;第三周期用GNRH-α脉冲治疗,每次脉冲10ug,共90分钟;第四周期用NAL50mg bid,从GnRH-α脉冲治疗第22天开始服用至撤血后24天。结果发现FHA患者,在外源性E2+P使用后NAL不能刺激GnH的分泌,即使在GnRH-α脉冲治疗后也是如此,因此得出结论:在内源性卵巢甾体激素存在时NAL并不能维持GnH的活动。虽然大多学者均认为内源性阿片肽可能是GnRH神经活动中枢抑制素之一。但Couziet、Krause和Manieri的研究结果相一致,不支持内源性阿片肽在FHA中的作用,他们的研究发现NAL解除继发闭经妇女β-EP的抑制作用并不比安慰剂有效。Berga等认为虽然过多内源性阿片肽活动和增强的多巴胺能提高紧张性,在GnRH脉冲释放减少的发生中起重要作用,但它们对其它的垂体激素如ACTH、生长激素(GH)、促甲状腺素(TSH)及RPL的分泌调节同样起重要的作用,而这些激素对FHA垂体激素释放的下丘脑调节也有一定影响。总之,FHA的垂体内分泌动力学改变和神经内分泌机制目前尚不清楚,有可能在下丘脑中枢神经调节垂体激素中有重迭现象,进一步的深入研究有待进行。


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