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肾素-血管紧张素醛固酮系统与脑血管病及多器官衰竭的研究进展

来源:中国危重病急救医学 作者:佚名 2004-9-28
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摘要: 对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的研究已有近百年的历史,但随着生物技术的飞速发展,RAAS新的成员、新的受体、新的调节物和新的药物等不断问世。RAAS作为心血管系统最重要、历史最久远的活性物质早已被公认,近年的研究又发现它可引起脑水肿的发生,加重缺血性脑组织的损害〔1〕。RAAS与脑血管病转归及预后的关系已......


  对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的研究已有近百年的历史,但随着生物技术的飞速发展,RAAS新的成员、新的受体、新的调节物和新的药物等不断问世。RAAS作为心血管系统最重要、历史最久远的活性物质早已被公认,近年的研究又发现它可引起脑水肿的发生,加重缺血性脑组织的损害〔1〕。RAAS与脑血管病转归及预后的关系已逐渐引起人们的重视。现就RAAS的研究现状、RAAS与急性脑血管病(ACVD)及其并发的多器官衰竭(MOF)的研究进展做一综述。

  1 RAAS研究现状及其在体内分布

  RAAS主要由两个酶(肾素和血管紧张素转换酶)及一个底物(血管紧张素原)和若干产物组成。经典概念认为,RAAS属于内分泌系统,肾素主要由肾脏近球小动脉的近球细胞分泌,可催化来自肝脏的血管紧张素原转化为血管紧张素-Ⅰ(AT-Ⅰ),AT-Ⅰ在肺脏循环中被来自肺上皮细胞的血管紧张素转换酶(ACE)降解为AT-Ⅱ,AT-Ⅱ及其产物AT-Ⅲ还可刺激肾上腺皮质球状带合成并分泌醛固酮。RAAS不仅在维持水、电解质平衡中起显著作用,而且也是循环血压及各脏器血循环的重要调节系统。然而用同一水平的AT-Ⅱ来控制如此广泛的具有不同作用的靶组织是难以解释的〔2,3〕。近年来的研究证实,大多数AT-Ⅱ靶组织不仅含AT-Ⅱ受体,而且也含有所有生成 AT-Ⅱ的必要成分,于是学者们提出局部组织RAAS的概念,并已分别在脑、心、肾、肾上腺等组织中证实〔4〕。研究表明,组织RAAS的基因转录和表达,并不依赖于血循环中的肾素、ACE及血管紧张素原,而是一个独立的系统〔4〕。

  1.1 肾素是一种糖基化的单链蛋白酶,它的主要作用是催化血管紧张素原转变为AT-Ⅰ,肾素mRNA在体内广泛分布,但以肾脏为主。动物实验显示,在脑和心血管系统,肾素mRNA的表达水平较低,但却可大量摄取肾素原,从而导致局部肾素原的积聚并被激活而转变为肾素。因此,局部组织的肾素可来自血液,也可自身合成,但可能以前者为主。肾素的基因表达受多种因素的控制,低钠及β肾上腺素能受体激动剂可促进肾素mRNA的表达,而AT-Ⅱ可抑制其表达。最近发现心血管局部可产生和分泌一种新的内分泌物质——肾素结合蛋白(RnBP),可与肾素分子结合成异源二聚体,抑制肾素的活性,但它不能分泌出细胞,为细胞内肾素的调节蛋白。

  1.2 血管紧张素原是一种糖基化的球蛋白,主要由肝脏合成。肝脏含有的血管紧张素原mRNA最多,其次为脑、脊髓、动脉等组织。糖皮质激素、雌激素和甲状腺素等可增加血管紧张素原mRNA水平,AT-Ⅱ对其基因表达也有正反馈作用,胰岛素则起抑制作用。

  1.3 AT-Ⅱ是RAAS的主要成分〔5〕,在循环血液中主要由AT-Ⅰ降解而来,在组织中除了肾素和ACE,还可在另外一些酶的作用下,由血管紧张素原直接转变为AT-Ⅱ〔6〕。AT-Ⅱ具有强烈收缩血管、刺激醛固酮分泌的作用,是通过AT-Ⅰ受体而实现的。AT-Ⅰ受体又可分为AT-ⅠA和AT-ⅠB 2个亚型,AT-ⅠA受体主要存在于血管,也可在心脏、肝脏、肺脏等组织表达;而AT-ⅠB受体主要存在于肾上腺,也可在垂体和肾脏表达,可见AT-Ⅱ在不同靶组织可发挥不同的作用。近年来,又陆续发现AT-Ⅱ、AT-Ⅲ、AT-Ⅳ受体,但其具体功能尚不清楚。

  除了AT-Ⅱ以外,最近还发现AT-Ⅰ~Ⅶ也是RAAS新成员,它有独立的转换酶系统,而且与AT-Ⅱ作用不同,可引起血压的下降。AT-Ⅰ~Ⅶ作为AT-Ⅱ升压作用的一种拮抗因子,来调节血压的相对恒定。

  2 中枢神经系统内的RAAS

  用重组DNA技术、mRNA细胞自由翻译技术及定量放射自显影术证实了RAAS在脑内的存在,而尤以丘脑下部、脑干及与控制水盐平衡有关的边缘系统含量最高〔5〕。AT-Ⅱ敏感区主要在前脑终板、第三脑室视隐窝周围的视旁结构,从第三脑室前腹侧区(AV3V)延伸到穹隆下器官(SFO),其次是极后区,它与孤束核关系较为密切〔6〕。研究表明,血源性AT-Ⅱ结合位点在室周器官,特别是SFO;而脑内AT-Ⅱ则主要作用于血管终极器官。免疫组化研究证实脑中的AT-Ⅱ主要产生于合成血管紧张素原的神经元,其神经末梢分布于正中隆起的外层,而细胞体则在室旁核和室上核〔7〕。作为一种中枢神经系统(CNS)的肽类递质或调节因子,AT-Ⅱ可参与多种生理功能的调节。

  2.1 调节水和电解质的平衡:向动脉、脑室或静脉内注入AT-Ⅱ均能产生致渴效应;但毁损SFO,切断血浆AT-Ⅱ的作用位点,向脑室内注入AT-Ⅱ仍能引起口渴,同时尿钠排泄增多〔8〕。

  2.2 AT-Ⅱ的中枢加压作用:实验证明,向脑室注射微量AT-Ⅱ可使脑血管阻力增高,脑血流量减少。作用可通过以下途径实现:①AT-Ⅱ可直接收缩血管,其作用可达去甲肾上腺素的10倍,并可被AT-Ⅱ拮抗剂阻断〔7,9〕;②AT-Ⅱ的直接加压作用:孤束核是调节心血管活动重要中枢整合部分,已发现AT-Ⅱ能神经纤维、AT-Ⅱ及其受体在孤束核中存在;③AT-Ⅱ可兴奋交感神经中枢;④刺激下丘脑释放血管加压素(AVP),引起血管收缩。


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