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细胞内钙离子释放通道:IP3受体

来源:国外医学心血管疾病分册 作者:佚名 2004-9-28
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摘要: 细胞钙离子的平衡,不仅通过质膜上电压和受体门控的通道入胞,还通过胞内钙释放通道介导的钙释放,形成了释放­。—摄取—结合的完整过程,是影响或决定许多细胞反应的独立的第二信使[1]。作为钙释放通道之一的三磷酸肌醇受体( iP3R)除了在兴奋收缩耦联中起关键作用外,还参与了神经释放与突触效能改善、细胞周期调控......


  近年来细胞内游离钙在信号转导中的作用日益受到重视。细胞钙离子的平衡,不仅通过质膜上电压和受体门控的通道入胞,还通过胞内钙释放通道介导的钙释放,形成了释放­—摄取—结合的完整过程,是影响或决定许多细胞反应的独立的第二信使[1]。此外,细胞内游离钙还与胞浆和胞外钙有着及为复杂的时空动力学关系和多样的作用方式[2]。作为钙释放通道之一的三磷酸肌醇受体( iP3R)除了在兴奋收缩耦联中起关键作用外,还参与了神经释放与突触效能改善、细胞周期调控与细胞间通讯、激素分泌、基因表达等活动。钙信号失常也会导致一系列病理过程。

  1分子特征与表达

  在克隆小鼠 iP3R cDNA的过程中,人们已了解其大致结构[3]。该受体有一个跨膜的信点靠近 c末端,在胞浆部分有一长的氨基末端和短的 c末端。比较小鼠、大鼠和人类的 iP3R结构, iP3R胞浆部分大约有418~650个 n末端的氨基酸残基是高度保守的,该区域缺失任何一个片断都能取消 iP3结合活性,提示该区域是 iP3结合的关键序列。克隆的 cDNA所编码的蛋白实际上同时具备了 iP3结合和钙通道特性,因此又可称之为 iP3门控的 ca2+通道。

  iP3R的主要序列与细胞质膜上的钙通道无同源性,但与心肌和骨骼肌肌浆网上的另一种胞内钙释放通道 ryanodine受体部分同源。 iP3R为同型四聚体,每个亚单位结合一个 iP3分子。大鼠 iP3R结构存在含有或缺失45核苷序列的两种 cDNA克隆,提示有不同的剪接方式,每个亚基有2734个或2749个氨基酸,分子量260kD[4]。受体结构含3个 cAMP依赖的蛋白激酶作用的序列。因含 iP3结合、配基门控钙通道和数个调控部位, iP3R是目前发现的最大受体之一。

  IP3R在脑 purkinje细胞、海马、脑干呈高表达,亦表达于动脉平滑肌、子宫、膀胱和卵细胞。 iP3R分布于粗面内质网和外层核膜。在无脊椎动物中, iP3R分布很不同,主要集中于脑、感觉和肌肉系统,还有报道 iP3R存在于嗅觉神经元质膜、人 t淋巴细胞、内皮、平滑肌和角膜细胞的质膜上[5]。在大鼠的肾脏, iP3R的Ⅱ型分布也不相同,Ⅰ型分布很广,几乎沿整个肾单位分布,而Ⅱ型局限于集合管[6]。

  2受体功能调控

  在非洲蟾蜍属 xenopus母细胞核外膜上,用膜片钳技术研究了 iP3R单通道的特性,发现离子通透性呈现三种电导离状态,通道开放的可能性随时间而变[7]。在脂质双层中研究了单通道水平 aTP对 iP3R的作用[8],在 iP3存在时,加入 aTP可使 iP3R开放频率增加4.8倍,通道开放平均时间增加2.5倍,而电导不变。高浓度的 aTP则通过竞争 iP3结合位点抑制 iP=3R。 aTP也增加主动脉微体组分和重构膜中 iP3依赖的钙释放。

  蛋白激酶( pKA)可磷酸化 iP3R[9],磷酸化对配基结合无影响,但能阻止配基引起的钙通道开放。钙离子可能通过与不同的钙结合蛋白相互作用而抑制 iP3与受体的结合。抗 iP3R-C末端的单克隆抗体可以阻断 iP3R的钙通道特性。

  对重组脂质体中免疫亲合纯化 iP3R钙离子释放动力学研究表明[10], iP3R介导的钙释放有正协同性, hill系数为1.8±0.1,钙离子释放的半数最大初速率出现在 iP3浓度为100nM时,而且一种类型的 iP3R就能产生顺序性钙释放,有快慢两种速率常数,提示 iP3R有两种钙离子释放状态。

  肝素是 iP3R的竞争性抑制剂,但同时也抑制 iP3产生,所以作为工具药价值受限。咖啡因可增强 iP3介导的钙释放,乙醇是 iP3R很强的抑制剂。最近发现 nO可引发由胞内钙释放引起的容量性钙内流, l-型钙通道阻断剂地尔硫不能阻断这一效应[11]。 gi可直接调控 iP3R介导的钙释放[12]。

  3受体异质性与亚型

  iP3R含有2个不同的片断称为 sⅠ和 sⅡ。前者由 iP3结合位点的45个核苷酸组成, sⅡ位于两个磷酸化部位之间调控位点内,由120个核苷酸组成,又进一步分成3个亚剪接片数 a、 b和 c。由此构成了 sⅡ+, sⅡ b-, sⅡ( bC)-, sⅡ( aBC)-。

  来源于不同基因的新型 iP3R已有报道,故原先发现的 iP3R称为脑型或Ⅰ型受体,而新发现的Ⅱ型 iP3R在 iP3结合和跨膜区与Ⅰ型同源性很高,对 iP3的亲合力也比Ⅰ型高。最近报道了大鼠 iP3R家族中的第Ⅲ型( iP3R-3)的完整序列[13]。一种组织可能含有来自不同基因或同一基因但剪接方式不同的几种不同亚型受体。提示细胞内存在不同的钙信号传递途径,不同的 iP3R转导途径具有不同的调控机制。

  大鼠心肌细胞 iP3R主要分布于心室肌细胞的闰盘处,相反 ryR主要分布于整个心肌的横带中,恰好在三联体(Ⅰ带)的位置。在纵向肌浆网、结合肌浆网、纤维肌膜、线粒体及其囊泡中几乎未见 iP3结合[14、15]。放射配基测定显示 iP3结合在富含闰盘的亚组份中,而 ryR结合主要在连接区 sR中最高,提示 iP3R在 ca2+通过闰盘及心肌细胞间的信号转递中起重要作用,尽管原位杂效显示心肌细胞内 iP3R的 mRNA表达水平比 ryR低约50倍。

  最近克隆了编码健康人膀胱癌和白血病细胞系( hL-60) iP3R-1的 cDNA[16], northemblotting显示约10Kb的 iP3-1mRNA表达,预测的氨基酸顺序有2695个氨基酸,与小鼠 sⅠ-/SⅡ-剪接和 iP3P有99%的同源性。人 iP3R基因定位于人染色体3号3P25-26区,分子量低于小鼠的脑 iP3R分子量(250kD),而其理论计算的分子量应为307kD。小鼠和大鼠 iP3R-1与大鼠 iP3R-2和 iP3-3分别有70%和62%的同源性。


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