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一氧化氮及其合酶在杀伤肿瘤细胞中的作用肝细胞线粒体与肝硬化

来源:国外医学外科学分册 作者:佚名 2004-9-27
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摘要: 肝硬化是一常见病,在其临床过程中常发生多种严重并发症。近年来,国内外学者纷纷采用先进手段从亚细胞和分子水平对肝硬化、肝纤维化进行深入的研究。许多人发现在肝硬化和其他多种肝脏病变时肝细胞线粒体从数量、形态和功能上均有不同程度的变化。线粒体是重要的细胞器,它的功能状态将对细胞产生巨大的影响。...


  肝硬化是一常见病,在其临床过程中常发生多种严重并发症。近年来,国内外学者纷纷采用先进手段从亚细胞和分子水平对肝硬化、肝纤维化进行深入的研究。许多人发现在肝硬化和其他多种肝脏病变时肝细胞线粒体从数量、形态和功能上均有不同程度的变化。线粒体是重要的细胞器,它的功能状态将对细胞产生巨大的影响。肝细胞线粒体损伤与肝硬化存在着密切的联系。

  1.线粒体结构与功能

  肝细胞线粒体很多,遍布于胞质内。糖、蛋白、脂肪等各种物质在线粒体内氧化转换成ATP。正常情况下,线粒体电子传递链反应提供了所需能量的95%。肝细胞线粒体还具有其他重要功能,如参予尿素合成、参予氨基酸转换等。同时线粒体还与内质网、细胞质膜一起参与调节细胞浆内游离Ca2+的浓度,Ca2+在以上三种生物膜上的转运构成了钙稳态的主要环节。线粒体是细胞内最为敏感的细胞器之一。许多病理情况下线粒体首先出现形态改变。

  2.肝硬化的病理改变对线粒体的影响

  2.1缺血缺氧

  肝硬化时肝脏在组织结构和微循环方面都有明显变化。近来,人们利用电镜、血管腐蚀注型术和荧光显微等技术,对肝硬化大鼠肝组织进行观察。发现肝硬化时,肝脏组织结构的特点是纤维间隔形成,并从汇管区向中心静脉延伸,它跨越肝实质,形成大小不等的结节,即假小叶。在假小叶内形成两到三层细胞组成的肝细胞板层,这种结构使肝细胞血管表面积与肝窦面积之比的绝对值下降(1)。另外由于纤维组织沉积,造成肝窦毛细血管化和肝窦的密度减少(2,3)。而同时伴随的微循环改变是在相邻的两小叶间的非肝窦区出现新生血管,这些较大血管常与出入小叶的血管相连接。同时小叶中心静脉常偏位于假小叶的周边,最终形成环绕假小叶的周围血管丛—这正是肝内分流的形态学基础(1)。此外,肝硬化时还存在“快窦”现象,即在残余肝窦中常存一些血流速度较快的肝窦。Vollmar等(3)发现这些“快窦”的直径明显宽于正常肝窦。而“快窦”这种血流异常将会导致肝细胞与血液物质交换减少。上述这些肝组织结构和微循环的变化势必造成肝组织有效血液灌注不足,肝细胞及其线粒体缺血缺氧。

  此外,肝硬化还可并发肝肺综合征(hepato被动为主动 pulmonary syndrome)(4)。文献报道肝硬化患者30% ~70%合并轻度动脉低氧(PaO2<80 mmHg),12%~28%合并明显动脉低氧(PaO2<70 mmHg)。上述各种原因构成肝细胞缺血缺氧。而线粒体对缺氧极为敏感。因此,在肝硬化条件下,线粒体功能和结构会产生相应变化。研究发现在以CC14复制的大鼠肝纤维化模型中观察到肝细胞线粒体肿胀变形,结构模糊、嵴减少、扭曲。

  2.2内毒素血症

  内毒素血症与肝病的关系日益受到重视,有人报道肝硬化代偿期内毒素血症发生率为23.5%~36.4%,失代偿期患者为59.5%~75.9%。肝硬变时内毒素血症发生的机理主要有:(1)肠源性内毒素的生成和摄取增多;(2)肝脏清除功能减退;(3)淋巴液生成增加。有实验证明,肝细胞接触一定量的LPS(lipopolysaccharide脂多糖为内毒素的化学成份)或类脂A(LPS由三层组成其内层为 类脂A)后,类脂A被转运至线粒体内膜,与特异性受体结合:(1)抑制ATP酶NADH脱氢酶,使能量生成受阻;(2)因呼吸链电子传递受干扰,氧分子接受电子,产生氧自由基。这两种情况都将导致线粒体,肝细胞的损害。White等在实验中发现内毒素休克大鼠肝细胞线粒体明显受损,线粒体肿胀变形,嵴消失基质浓缩。此外,Bigatello等发现肝性脑病者血清PLS水平显著高于代偿性肝硬化患者,深昏迷者明显高于浅昏迷者,证明内毒素血症肝性脑病关系密切。有研究认为:LPS损害线粒体的氧化代谢,可以减少肝硬化患者对氧的利用,造成脑细胞能量代谢障碍。

  另外,近年研究发现内毒素是刺激肝内NO生成的最重要因素(5)。NO是一种不稳定的气体,具有多种生物学活性。有研究表明NO在某些病理条件下具有保护肝脏的作用,但也有研究发现NO可增加氧自由基毒性,并能使线粒体电子转运链复合物Ⅰ、复合物Ⅱ及三羧酸循环的乌头酸酶失活(5),它通过抑制肝细胞线粒体酶系统而使ATP合成减少(6)。

  2.3其他

  肝硬化时,由于脂质代谢异常,造成红细胞膜结构改变,易形成血栓,导致微循环障碍。此外,病毒感染、炎症反应、自身免疫、乙醇的毒性作用等都将引起线粒体及肝细胞的损害。

  综上所述,肝硬化时有多种因素导致肝细胞线粒体改变。周晓军等通过肝穿刺活检证实肝硬变时线粒体密度较低,在非活动性肝炎肝硬变组降低明显,还有人证实在肝硬化状态下,琥泊酸脱氢酶、ATP酶等的活性均显著降低。这从组织化学角度提示了线粒体功能的下降。


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