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肝癌研究中当前关注的几个问题

来源:中华病理学杂志 作者:阮幼冰 2004-9-27
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摘要: 百年来研究家们从不同角度,应用各种研究手段对原发性肝癌所进行的研究已取得可喜的成绩。然而迄今为止原发性肝癌、主要是肝细胞癌(HCC),仍然是在世界范围内,特别是亚非地区威胁人类健康的大敌之一,而且其发病率在我国及全球范围内仍呈上升趋势,不容忽视。故当前早期发现、早期诊断和早期治疗依旧是肝癌的防治关键。......


  百年来研究家们从不同角度,应用各种研究手段对原发性肝癌所进行的研究已取得可喜的成绩。然而迄今为止原发性肝癌、主要是肝细胞癌(HCC),仍然是在世界范围内,特别是亚非地区威胁人类健康的大敌之一,而且其发病率在我国及全球范围内仍呈上升趋势,不容忽视。故当前早期发现、早期诊断和早期治疗依旧是肝癌的防治关键。

  一、寻找肝细胞癌的最早可测的生物学标志

  依据细胞学标准,在肝的癌变中发现亮细胞、嗜酸性细胞、中间细胞、嗜碱性细胞及混合细胞灶,这些细胞群虽具有明显的形态学标志,但并不是显示肿瘤性生长的特征。因此,从组织学水平可将其视为表型上有改变而尚不具备肿瘤特征的细胞群。然而这种细胞群较之周围肝实质细胞却具有更高的,发展为良性或恶性肝肿瘤的危险性。对这些肝细胞群的酶细胞化学研究证明:肝腺瘤主要由亮细胞或混合细胞组成。这类细胞胞浆内有大量糖原储存,细胞葡萄糖-6-磷酸酶和糖原磷酸化酶活性均降低,而葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性却明显增高。此类细胞进一步发展为嗜碱性细胞,胞浆内糖原消失。这些观察提示,糖原储存于肝细胞具有高的癌变倾向。

  实验研究结果与人类HCC的发生过程在许多方面是一致的。并特别注意到糖原在肝细胞中的堆积与HCC发生的关系。在许多肝细胞腺瘤、结节性肝细胞增生灶及肝细胞腺样增生灶内的肝细胞,均主要为富于糖原的亮细胞和毛玻璃样细胞。特别有意义的是,先天性肝糖原(主要为Ⅰ型糖原)储存性疾病患者,如能存活至青春期后,则通过CT、活组织检查及尸检多可发现肝肿瘤(腺瘤或癌),从而表明先天性糖原代谢异常具有特别高的肝肿瘤发病的危险性,这在实验性或人体肝癌的研究中仍具有普遍性和重要意义。

  二、肝癌发生中“反祖”现象的启示

  任何细胞癌变的早期都会出现细胞分化能力的丧失,细胞形态及功能停留在幼稚细胞阶段,对人体及实验动物HCC细胞DNA含量倍体水平的分析也证实了这一点。正常大鼠肝脏4倍体(4C)肝细胞群体占69.6%,2C肝细胞群体为23.5%,这与人体肝细胞DNA倍体是一致的。但新生大鼠肝脏几乎全为2C肝细胞群。随鼠龄增长和肝脏发育,以4C为主的多倍体肝细胞迅速增多,并最后取代2C肝细胞群而形成成年大鼠肝脏的主要细胞群体。在诱癌过程中,无论致癌剂的种类或诱癌方式有何不同,均遵循如下规律:早期出现并呈持续性2C肝细胞群体的“反祖”性增生,随病变发展,2C肝细胞群体增生加重,并最终取代4C肝细胞群,而成优势群体。肝癌形成后癌细胞则以非整倍体细胞群占主导地位。实验研究的结果与人体肝癌发展十分近似。对人体肝癌DNA含量的研究表明,当肿瘤直径<3cm时,细胞主要为二倍体,当其直径>3cm时,DNA含量则以异倍体为主。因此认为,这段时间可能是肝细胞生物学特性发生明显改变的重要时期。人和动物实验也证实,肝细胞DNA含量2C增殖是肝癌前病变的一个重要生物学标志。但动物肝内2C的增殖出现于诱癌早期阶段,比人体所测2C细胞的出现为早,这可能是由于对人体肝癌变早期难以进行DNA普查的缘故。。

  肝癌患者血清中多有甲胎蛋白(AFP)的异常出现,这一“反祖”现象被用作检测肝癌的指标之一。

  三、癌基因表达与肝癌发生

  随着科学技术的发展,肝癌的研究已由组织、细胞水平发展到分子水平,由细胞病理学进入分子病理学领域。大量研究表明,HCC发生过程中,有多种癌基因的异常表达,并可能涉及肝细胞中多达10余种DNA序列的分子或基因改变。深入了解HCC发生过程中各种癌基因改变状况和出现规律及其相互联系,对阐明HCC发生机制是十分必要的。

  研究表明,c-myc、N-ras、H-ras等癌基因在HCC发生的早期阶段已有异常表达,其协同作用是HCC启动的重要分子事件,其中H-ras的异常表现出现较晚,而在肝癌形成的促进阶段起重要作用。肝癌病变进一步发展,N-ras表达转阴,此时细胞形态已具恶性转化特征,因此认为,N-ras表达消退的现象,可视为判断细胞恶性转化或癌前病变的指标[1]。

  野生型p53基因是一种隐性肿瘤抑制基因,它的失活是大多数人类肿瘤中最常见的遗传学改变。野生型p53缺失或突变可大大增强对肿瘤的易感性。原发性HCC细胞中p53基因突变已为多位学者的工作所证实[2],但所报道的突变率从10%~60%不等,这可能与所用检测方法的敏感性不同有关。聚合酶链反应-单链构象多态性分析(PCR-SSCP)法检测基因突变的灵敏度和准确性均较高,对基因突变的检出率可高达90%以上。

  MDM2也被证实与人体HCC的发生有密切关系,是致瘤性很强的基因,其低水平的表达也表明细胞成瘤性增强。p53基因与MDM2间存在一定关系。p53基因的缺失或突变可引起p53蛋白功能丧失,也可通过与多种其他蛋白包括MDM2蛋白相结合而使其失去抑癌功能。MDM2过度表达还可使恶性肿瘤细胞逃脱p53对细胞生长的控制作用,此时即便无p53突变和功能丧失,也是如此[3]。

  肝的癌变过程是多基因协同作用的结果,是各种癌基因乃至包括多种细胞因子在内的一种网络调节的复杂过程。深入掌握各基因在HCC发生中的确切作用,理顺复杂网络调节因子间的相互作用关系,抓准关键所在,对未来开展肝癌的基因治疗将会有重要意义。


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