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骨形态发生蛋白-2在骨形成过程中的作用机制

来源:中国临床解剖学杂志 作者:郁卫东秦书俭 2004-9-27
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摘要: 骨和软骨组织中含有多种参与调节骨骼发育及生长的多肽类生长因子。此类因子通过自分泌、旁分泌或者内分泌的方式,在细胞与细胞之间,细胞与细胞外基质之间传递信息,参与复杂的骨形成调节过程。在诸多因子中,骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)是唯一能够单独诱导骨组织形成的局部生长因子。本文仅对骨......


  骨和软骨组织中含有多种参与调节骨骼发育及生长的多肽类生长因子。此类因子通过自分泌、旁分泌或者内分泌的方式,在细胞与细胞之间,细胞与细胞外基质之间传递信息,参与复杂的骨形成调节过程。在诸多因子中,骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)是唯一能够单独诱导骨组织形成的局部生长因子。由于BMPs与转化因子在C端都含有7个保留的半胱氨酸残基,所以属于转化生长因子-B超家族(transforming growth factor-bate superfamily, TGF-βs)成员。本文仅对骨形态发生蛋白-2(BMP-2)在骨形成过程中分子生物学作用机制综述如下。

  1 骨形态发生蛋白研究概况

  1965年,Urist首次将0.6M盐酸制备的脱钙骨基质(decalcifiied bone matrix, DBM)植入鼠股肌内,成功诱导异位骨形成,从而提出了骨诱导理论(Osteoimductive theory)。Urist 认为DBM中存在着非特异性物质,其降解片段能够诱导血管周围的未分化间充质细胞分化为骨系细胞。在异位或常位的骨组织或软骨组织中形成过程中[1],这类骨诱导物质作为形态原(Morphogen),可以为反应细胞所感知,通过激活或抑制细胞内的基因,调节骨系细胞的分化和增生。1971年,Urist将这类诱导成骨物质定义为骨形态发生蛋白(BMPs)[2]。在近20年中,人们不仅从多种动物骨组织中分离和纯化出天然的BMP-1、BMP-2、BMP-3和BMP-4,而且还通过基因重组技术进一步在中国仓鼠的卵母细胞和大肠杆菌中表达出了人类基因重组的骨形态发生蛋白(rh bMPs)[3,4]。迄今为止,已经报导了13种BMPs,而且数目仍在继续增加[5]。研究结果表明,在动物生长发育中,BMPs及其相应的受体几乎遍及动物体内所有内脏及体表器官。因此,BMPs的功能远远地超出了单纯的骨诱导作用。目前BMPs的研究已经涉及到胚胎学、发育学、基因学以及进化学等多种学科[6]。

  BMP-2是目前研究最为广泛、诱导成骨活性最强的BMPs之一。1988年,人们首次纯化分离出天然BMP-2,这是一种分子量约为30KDs的碱性降解糖蛋白质,其降解产物的分子量分别为30、18、16KDs。其中30KDs的分子以二聚体形式存在,是天然BMP-2的主要形式[4]。目前,人们利用基因重组技术已经表达出人类基因重组BMP-2(rh BMP-2),并且在常位和异位成功地诱导出新骨[7]。但由于rhBMP-2比天然BMP-2的诱导成骨活性较低,且尚未找到十分理想的载体,所以至今仍未能在临床上得到推广应用[8]。

  2 BMP-2在骨形成中的作用

  骨组织形成是一个由多种因素调节的复杂而有序的过程。在细胞水平上看,骨组织形成有两种方式,即膜内成骨和软骨内成骨。前者的新生骨组织在结缔组织膜中由间充质细胞直接形成,后者是指结缔组织内的间充质细胞首行先分化为软骨组织,然后在软骨组织的基础上进行钙化成骨。从分子水平上看,骨组织的形成过程就是生物大分子在细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间的信息转导过程。

  胚胎时期的骨化过程同骨折骨痂的形成以及异位骨形成过程相类似,均受到机体某种激素和某些局部生长因子的调控。一般认为,影响骨组织形成的激素主要有甲状旁腺素(PTH)、生长素、甲状腺素、降钙素、雌激素等;影响骨组织形成的局部生长因子主要有BMPs、转移因子(TGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGFs)、白细胞介素(ILs)等。在骨组织形成过程中,激素与生长因子调节之间既有相对独立,又相互联系。两种调节与神经系统共同形成了神经-内分泌-免疫-局部生长因子调节网络,参与骨组织形成的整个调节过程。一般认为,局部生长因子在骨组织形成的调节过程中起着主导作用。尤其BMPs是其中唯一能够单独诱导间充质细胞向骨组织方向分化的生长因子,是骨组织形成过程中最关键的调节因子。实验表明,低浓度BMPs能够诱导间充质细胞向骨组织形成区移行;中等浓度BMPs可以促进间充质细胞向成软骨及成骨细胞方向分化;而高浓度BMPs则能促进进间充质细胞的增生。研究认为,BMP-2主要对未分化间充质细胞和骨系细胞起到募集和分化作用[6]。在骨形成早期,BMP-2不仅可使未分化间质细胞向骨形成中心募集,并分化为骨系细胞,而且可使成纤维细胞、成肌细胞及骨髓的基细胞逆转分化为骨系细胞。其主要过程是:增加或抑制这些细胞内的某些特异性蛋白的分泌,使成纤维细胞分化为成骨细胞,成肌细胞快速分化为肥大的软骨细胞,并促进基质钙化。对于成骨细胞,BMP-2则可使之维持其特有细胞表型,并诱导成骨细胞标志物的增高,促进细胞外基质钙化。在骨形成后期,BMP-2还作为一种破骨细胞分化因子与其它支持破骨细胞分化因子直接或间接刺激破骨细胞分化,参与骨的重建[9~11]。关于BMP-2是否具有促进细胞的有丝分裂和复制作用,目前尚有争议。但可以肯定,在促进细胞有丝分裂和复制过程中,BMP-2与其它局部因子有协同作用。因此骨组织形成是多种局部因子共同调节的结果[12~14]。


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