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脂多糖结合蛋白及其拮抗剂的研究进展

来源:《国外医学》预防、诊断、治疗用生物制品分册 作者:赵虎 周庭银 2004-9-27
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摘要: 摘要 脂多糖(LPS)结合蛋白(LBP)是存在于正常人中和动物血清中的一种糖蛋白,分子量为60kDa,其蛋白质部分为456个氨基酸残基组成的肽链,由肝细胞合成。LBP与LPS中的脂质A具有高度亲和性,可作为LPS载体,催化LPS与CD14结合。LBP还可作为调理素,促进单核细胞等吞筮调理后的LPS和革兰阴性菌。杀菌/通透性增加蛋白(BP......


  摘要 脂多糖(LPS)结合蛋白(LBP)是存在于正常人中和动物血清中的一种糖蛋白,分子量为60kDa,其蛋白质部分为456个氨基酸残基组成的肽链,由肝细胞合成。LBP与LPS中的脂质A具有高度亲和性,可作为LPS载体,催化LPS与CD14结合;LBP还可作为调理素,促进单核细胞等吞筮调理后的LPS和革兰阴性菌。杀菌/通透性增加蛋白(BPI)是LBP的生物拮抗剂,存在于人中性和嗜酸性粒细胞的细胞颗粒中,是一个55kDa的糖蛋白,其分子结构和氨基酸序列与LBP相似(也是由456个氨基酸残基细胞),能够竞争性地与LPS结合,具有中和LPS和抗菌作用。

  关键词:脂多糖结合蛋白 杀菌/通透性增加蛋白 脂多糖 结构与功能

  脂多糖(LPS)结合蛋白(LBP)和杀菌/通透性增加蛋白(bacteridal/ permeabilityincreasing protein,BPI)是一组化学结构相似、生物学活性相反的LPS反应蛋白,分别介导和抑制LPS致宿主细胞的免疫和病理反应。现将两者的化学结构、合成、分布、生物学活性和功能分述如下。

  LBP

  LBP是存在于正常人和动物血清中的一种糖蛋白,因其对细菌内毒素即LPS中的脂质A具有高度亲和性,易与LPS结合,故此命名[1]。

  化学结构

  LBP是一种分子量的为6kDa的糖蛋白,其蛋白质部分是由一条50kDa的单链多肽组成。人LBP的氨基酸序列已弄清,为一个由26个氨基酸残基的疏水性多肽片段和一个由456个氨基酸残基组成的蛋白质多肽链构成,其蛋白质多肽链上含有4个半胱氨酸和5个糖基结合部位(分别位于多肽链的275-277、325-327、330-332、361-363和369-371位)。兔LBP的蛋白质结构与人LBP相似,也为一个由26个氨基酸残基的疏水性多肽片段和一个由456个氨基酸残基组成的蛋白质多肽链构成。其氨基酸序列与人LBP具有高度同源性,有69%的氨基酸序列相同,但仅含有2个半胱氨酸和3个糖基结合部位(分别位于275-277、325-377和361-363位)[2]。

   合成与分布

  LBP由肝细胞合成和分泌。人肝细胞内LBP基因位于20号常染色体的长臂端q11,23和q12之间。人和兔LBP基因已被克降,其核苷酸序列也已清楚[2]。白细胞介素6(IL-6)是LBP合成的必要条件。IL-6能够激活人肝细胞的LBP基因,促进mRNA转录和LBP合成。在无IL-6的条件下,体外培养的肝细胞合成LBP的量很少,39小时后LBP量逐渐减少;加入IL-6后,LBP量明显增加,且不随时间增加而减少。IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)和地塞米松单独不能促进LBP合成,但三者均可增强IL-6对LBP合成的促进作用,尤其是在IL-6和地塞米松同时存在的条件下,IL-6或TNF均可明显增强LBP的合成[2,3]。人肝细胞瘤Hep g2细胞能够合成、分泌LBP[3],且Hep G2细胞能在体外长期传代,可用作研究LBP合成的影响因素的实验细胞株。

  利用EB病毒作转导,可将从人肝细胞中克降出的人LBP基因片段(cDNA),整合到人肾细胞(293-EBNA细胞株)的DNA中,产生重组人LBP[2]。LBP由肝细胞合成后分泌入血,存在于正常人和动物的血清中。人血清中的正常浓度为5~10μg/ml,急性反应期可升高到200μg/ml[2]。

  活性与功能

  作为LPS载体蛋白,介导LPS依赖性的细胞反应 lBP与LPS的脂质A具有高度亲和性,能识别并结合LPS,形成LPS/LBP复合物,一方面通过膜上LPS/LBP复合物受体膜结合CD14(mCD14),直接刺激单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等,使其分泌产生TNF、IL-1、IL-6等细胞因子,增强细胞粘附功能,产生一系列病理(炎症反应等)、生理(杀灭细菌等)反应[2,4,5];另一方面通过可溶性CD14(sCD14),激活、损伤内皮细胞、上皮细胞等不含mCD14的细胞,产生一系列生物学效应(炎症反应、DIC等)[4,5]。


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