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血管紧张素原研究进展

来源:国外医学临床生物化学与检验学分册 作者:白怀 刘瑞 2004-9-27
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摘要: 摘要人血管紧张素原(angiotensinogen, aGT)是由452个氨基酸构成的球状糖蛋白。人AGT基因全长13kb,含5个外显子和4个内含子,位于染色体1q42~43区。AGT的主要功能是作为肾素的底物在调节血压上发挥重要作用。转基因小鼠的构建和应用使AGT在调节血压中的作用得到更深入的认识。...


  摘要 人血管紧张素原(angiotensinogen, aGT)是由452个氨基酸构成的球状糖蛋白。人AGT基因全长13kb,含5个外显子和4个内含子,位于染色体1q42~43区。AGT的主要功能是作为肾素的底物在调节血压上发挥重要作用。转基因小鼠的构建和应用使AGT在调节血压中的作用得到更深入的认识。AGT的合成不仅受激素的调节,更主要的是受基因转录水平的调控。已发现几种顺式作用因子和反式调节元件影响AGT基因的转录。迄今已经在AGT基因内含子、外显子和调控序列发现了多种基因变异。

  关键词:血管紧张素原;结构与功能;转基因动物;基因变异;高血压

  高血压是一种严重危害人类健康的疾病。大量的研究和调查表明,高血压的发病具有遗传因素和环境因素。研究发现30%血压的变化与遗传因素有关。近10年来,从分子遗传学角度研究人类高血压病已取得很大进展。原发性高血压系多基因遗传性疾病,随着分子生物学技术的进步和发展,探索和确定原发性高血压的关键或特定基因已为人们所关注。

  肾素—血管紧张素系统(RAS)的基因是迄今止研究最广泛的高血压相关基因。该系统在血压的调控和高血压的发病中具有重要作用。因此人们对该系统基因的研究尤为重视。

  本文将对血管紧张素原(AGT)基因的结构、AGT蛋白的特性、功能、组织分布、调节、基因变异及其在高血压病中的作用作一综述。

  1 AGT基因结构

  AGT基因结构目前已经搞清楚,人AGT基因定位于1号染色体长臂42~43区(1q42~43区)。人类AGT cDNA由1455个核苷酸组成,编码含有485个氨基酸的蛋白质。AGT基因由5个外显子和4个内含子构成,全长13kb。AGT基因先表达出前体。成熟AGT由452个氨基酸残基构成,N端10个氨基酸相当于血管紧张素Ⅰ(AngⅠ),余下部分为切去AngⅠ的AGT部分。AGT基因编码区3'端后为带有二种poly a信号的非翻译序列,提示存在2种mRNA,其长度相差200个单核苷酸。

  2 AGT的特性

  人AGT是球状糖蛋白,随糖基化程度的不同分子量在55~65kDa之间。AGT是肾素作用的底物。在血循环,它被肾素水解生成无活性的血管紧张素Ⅰ(AngⅠ,10肽),后者在肺等器官内皮细胞血管紧张素转化酶(angiotensinⅠ—converting enzyme, ACE)作用下,从AngⅠ C端切除两个氨基酸生成具有血管收缩活性的8肽,即血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。血管紧张素Ⅱ除具有刺激血管收缩引起血压升高的作用外,还具有促进醛固酮分泌,引起Na+贮留活性。由于ACE催化的反应不是限速反应,因此,作为RAS酶系中第一步限速反应底物的AGT,在AngⅠ及AngⅡ的生成以及血压调节及高血压的形成上具有十分重要的作用。

  3 AGT的合成、分布及功能

  AGT主要在肝脏合成,血浆AGT主要来自肝脏。此外,脑、大动脉、肾脏、肾上腺及脂肪组织也能合成AGT。最近发现,RAS除通过内分泌系统实现其功能外,血管紧张素的产生也在局部自分泌/旁分泌水平的发挥调节作用。

  AGT作为肾素的底物在调节血压上具有重要作用。在一组547例较大样本的研究中,高血压患者和其后代血浆AGT水平较血压正常者明显升高。Watt等发现,血浆AGT水平在高血压患者后代高于血压正常者的后代。2例肝细胞肿瘤患者肝脏产生大量AGT mRNA,同时其血压亦明显升高。由此可见,血浆AGT浓度增加可使血压升高。

  AGT在调节血压中的作用,还通过构建产生AGT转基因动物得到证实。Kimura等构建了大鼠全AGT基因序列的转基因小鼠,小鼠肝脏及脑AGT过度表达,可引起高血压。Fukamizu等构建了肾素-血管紧张素嵌合系统的转基因小鼠,发现仅同时携带两种基因的转基因小鼠可引起高血压,且对captopril敏感。此外,Padrazzini等反义AGT基因的构建及实验亦间接支持血浆AGT的浓度与调节AngⅡ的生成及血压有关。

  AGT的其它作用还有作为急性炎症的反应蛋白,在局部拮抗炎症反应引起的血管扩张,因而可能有助于维持血压。


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