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NF-κB及其肾脏疾病关系研究进展

来源:《国外医学》泌尿系统分册 作者:郭汉城 2004-9-27
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摘要: 摘要 NF-κB是参与基因转录的蛋白质分子,广泛存在于机体各种组织细胞中。当细胞受到外界因素刺激时,胞质内NF-κB与抑制蛋白(IκBs)分离并活化,进入细胞核内与DNA结合启动基因转录,调节包括细胞因子和炎症介质(如IL-2、IL-2a、IL-6、IL-8,VCAM、ICAM、E-selectin、IFN-β、MCP-1、RANTES等)在内的众多蛋白质表达,......


  摘要 NF-κB是参与基因转录的蛋白质分子,广泛存在于机体各种组织细胞中。当细胞受到外界因素刺激时,胞质内NF-κB与抑制蛋白(IκBs)分离并活化,进入细胞核内与DNA结合启动基因转录,调节包括细胞因子和炎症介质(如IL-2、IL-2a、IL-6、IL-8,VCAM、ICAM、E-selectin、IFN-β、MCP-1、RANTES等)在内的众多蛋白质表达,从而参与调节组织细胞的生理、病理反应。在抑制NF-κB活化的药物,NF-κB细胞因子与肾脏疾病关系方面研究也有一定的进展。

  在细胞的活化增殖及分子过程中,某种特定的转录可能受控于某种特定的转录调节蛋白质因子。一种转录调节因子在不同的细胞中表现出各种不同的生物学效应。NF-κB是一种具有多向性调节作用的蛋白质因子,参与基因尤其是与机体防疫反应有关的基因表达调控。除免疫细胞外,全身许多组织细胞,包括肾脏的组织细胞在内均存在NF-κB的转录调控。近几年来,有关NF-κB的研究及其与肾脏疾病的关系有了一定的研究进展。

  1 NF-κB的构成

  NF-κB最早是从B细胞的核抽提物中发现的一种能与免疫球蛋白κ链基因的增强子κB序列(GGGACTTTCC)特异性结合的核蛋白因子,因而称为NF-κB[1]。此因子与κ序列的特异性结合后,促进κ轻链基因的表达。但后来越来越多的证据表明,这一因子可启动众多基因转录。人们已发现许多组织细胞及病毒增强子和启动子存在NF-κB的作用位点(κ bmotif)[2]。

  研究发现,NF-κB活性只存在于细胞核的抽提物中,胞质中NF-κB以无活性状态存在。NF-κB是由多肽链P50与P65两亚基形成的二聚体,包括P50同源二聚体,P65同源二聚体及P50-P65异源二聚体,而发挥生理作用的是P50-P65异源二聚体。胞质中的的NF-κB可与一种抑制因子(IκB)结合,从而稳定地存在于细胞质中。这种形式的NF-κB为一异源多聚体,P50-01P65-IκB-α(37KD)或1kB-β(43KD)。多聚体中IκB类抑制因子的存在可阻遏P50-P65复合物的二聚体化和NF-κB的活性丧失[3,4]。P50来源于蛋白前体P105,P105经蛋白水解等加工成熟后成为P50。它产氨基酸残基与Rel原癌基因表达的蛋白同源,称Rel同源区,内含DNA结合区域,二聚体区域及核定位信号[5]。P65属Rel原癌基因表达产物,是Rel蛋白,它含有转录活化区域[6]。

  2 NF-κB的活化

  在静息细胞中,NF-κB的P65亚基与IκB蛋白结合,覆盖P50蛋白的核定位信号,使NF-κB与IκB形成的复合体留在细胞内。研究表明,在IκB的许多成员中,最重要的是IκB--α及IκB-β,其具有特征性的锚蛋白重复序列,可与P65结合[6,7]。IκB--α及IκB-β与NF-κB解离后被降解,但NF-κB可反馈调节迅速合成IκB-α,使短时间内又恢复到原来水平。而IκB-β则不受NF-κB反馈调节。NF-κB由胞质进入胞核必须首先与IκB解离,暴露P50蛋白的核定位信号才能发挥转录调节作用。目前对IκBs的解离降解机制有下述三方面解释:①蛋白质的磷酸化。细胞内IκB与NF-κB的解离和降解需要蛋白激酶参与[8,9];②活性氧可能通过信号传递间接作用于胞质的NF-κB-IκB复合体[9];③遍在蛋白的作用,使与P50-P65结合的IκB遍在蛋白化后降解,使NF-κB活化[6]。NF-κB与DNA增强子参与基因转录后可重新回到胞质内再利用,此过程需新合成IκB。IκB能使DNA结合的P50-P65失活。所以IκB不仅抑制DNAGN nF-κB结合,还诱导其解离,提示IκB可以终止NF-κB介导转录过程,将NF-κB运回胞质[5]。

  3 NF-κB参与调控的基因表达

  外界刺激因素作用于细胞后,活化NF-κB,继而作用于靶基因,迅速诱导基因表达。NF-κB的活性可通过凝胶迁移率实验(EMSA)测定[10]。实验表明,细胞因子IL-1、IL-2、TNF-α、病毒转录活性蛋白(TAX蛋白)、蛋白酶的一些激活剂(PMA、PHA、LPS等)、过氧化氢、放射性离子和双链RNA等均可激活NF-κB。用抗氧化剂(NAC、PDTC、HMAP等)及蛋白激酶抑制可抑制NF-κB的活性[10,11]。NF-κB与DNA的亲和力很高,使其充分发挥作用。NF-κB活化后与细胞核内的κB位点结合,调控特异的基因转录。然而,NF-κB与DNA的结合力与κB位点碱基保守性有关[12]。NF-κB结合位点的碱基组成为5'-GGG(A/G)(C/A/T)T(C/T)(C/T)CC-3'(括号内为可变碱基),如GM-CSF的κB位点(5'-GAGATTCCAC-3'),第二位是A而不是保守的G,其竞争力大大下降。此GM-CSF的κB位点对基因的转录只起微弱的调节作用[13]。目前发现,NF-κB参与调控多种因子的基因表达。有κB结合位点者如细胞因子(IL-2、IL-2a、IL-6、IL-8和CSF等),细胞粘附分子(VCAM,ICAM,E-selectin),IFN-β,巨噬细胞炎症蛋白(MCP-1)等。有学者研究表明,ApoⅢ、RANTES因子及MnSOD的表达亦与NF-κB调控有关[11,14,15,22]。正是由于NF-κB参与调控众多炎症因子的基因表达,而且某些细胞因子刺激可激活NF-κB,从而使NF-κB在细胞因子网络调节中发挥重要作用。研究NF-κB与细胞因子关系对于阐明疾病的分子机制及防治具有十分重要意义。


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