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绿茶茶多酚防癌作用的分子机制及其药代动力学的研究进展

来源:癌症 作者:李志铭刘宗潮管忠震 2004-9-27
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摘要: 其中以表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-epigallocatechin-3-gallate(EGCG)]含量最高,占儿茶素的80%左右。一杯200ml绿茶(中国杭州)约含142mgEGCG、65mgEGC、28mgECG、17mgEC和76mg咖啡因[1]。七十年代以来,许多国家对茶叶的防癌作用进行了广泛的研究,越来越多的实验室研究证实茶叶确能抑制肿瘤。1茶叶的生物学活性和药......


  茶叶气味芬芳,是世界上仅次于水的第二大饮料。按加工工艺的不同可分为绿茶、红茶和乌龙茶。占干重30%的绿茶茶多酚(以下简称茶多酚)主要为黄烷醇,通常称儿茶素。其中以表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-epigallocatechin-3-gallate(EGCG)]含量最高,占儿茶素的80%左右。一杯200ml绿茶(中国杭州)约含142mgEGCG、65mgEGC、28mgECG、17mgEC和76mg咖啡因[1]。饮茶是否有益于健康?这是一个重要而复杂的问题。茶叶与肿瘤发生的流行病学研究已有大量正相关、负相关和无相关的文献报告〔1~2〕。结论如此纷纭,可能与各地区地质条件、居民生活习惯(如饮茶量、种类、温度、还有吸烟和饮酒习惯等),甚至茶叶本身的定义不尽相同有关。七十年代以来,许多国家对茶叶的防癌作用进行了广泛的研究,越来越多的实验室研究证实茶叶确能抑制肿瘤。本文将就其研究新进展分子机制和药代动力学方面作一综述。

  1 茶叶的生物学活性和药理学作用

  黄烷醇类易被氧化为相应的O-醌类,二者可作为氢受体和氢供体。在黄烷醇的结构中,5位和7位二羟基团和1位氧能使6位和8位碳原子产生强烈的亲核性,C-O或C-C骨架的形成可使黄烷醇发生氧化聚合。茶多酚对金属离子、生物碱和生物大分子,如脂类、碳氢化合物、蛋白质和核酸有高度的亲和力。这是茶多酚多种作用的结构基础〔1〕。

  茶多酚有高于VitC、E的强烈抗氧化、清除自由基的作用,主要通过以下四个机制〔1,2〕:①因茶多酚具有“Catechol”结构,从而是很强的金属离子螯合剂,能结合并降低在Fenton和HaberWeiss反应中产生反应氧自由基所必须的游离铁和铁离子;②茶多酚是超氧阴离子自由基和羟自由基很强的捕获剂,这两种自由基引起DNA和其它细胞内分子的损伤及脂质过氧化反应;③反应氧自由基能损伤DNA,改变基因表达,在肿瘤发生中起重要作用。黄烷醇类能与过氧自由基发生反应,从而终止脂质过氧化链反应;④增强谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、酯还原酶、谷胱甘肽-S-转移酶的活性。

  茶多酚能诱导肿瘤细胞凋亡。谢冰芬等[3]用流式细胞术发现茶多酚可使鼻咽癌CNE2细胞停滞于G1期,并诱导其凋亡。另有学者发现EGCG诱导人肺癌细胞PC-9停滞于G2-M期〔4〕,诱导Molt4B人淋巴细胞性白血病细胞的凋亡〔5〕。茶叶中的咖啡因对不同的肿瘤细胞凋亡有双向性的作用。茶碱也能诱导细胞凋亡。

  肿瘤的形成是多因素、多阶段、多基因突变的过程。已知有许多化学致癌物及物理因素能诱发和促进肿瘤的形成。人们发现绿茶及其组分茶多酚对多种肿瘤形成的各个阶段都有预防和抑制作用。在大量动物模型中,茶多酚不仅可抑制各种致癌物的致癌发生率,还可降低已形成肿瘤的大小、数目及其侵袭和转移〔6〕。

  另外,茶多酚还有阻止亚硝基化反应、抗突变、放射防护、抑菌、提高免疫力、抗老化、降压、降脂、抗血栓和体外杀精等作用。本室刘宗潮〔7,8〕等证实绿茶提取物对DNA拓扑异构酶Ⅱ、DNA引物酶多聚酶α复合体有抑制作用,与其抗肿瘤作用有密切关系。

  2 茶多酚防癌作用的分子机制

  茶多酚防癌作用的机制尚未完全清楚。目前的研究进展有:增强抗氧化酶(谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和醌还原酶)和Ⅱ相酶(如谷胱甘肽-S-转移酶)的活性;抑制放射线或TPA诱导的上皮鸟氨酸脱羧酶(ODC)和环氧化酶;抑制蛋白激酶C和细胞增殖;抗炎活性和加强细胞间和缝隙连接等〔2〕;抑制上皮生长因子(EGF)与其受体的相互作用〔9〕;抑制肿瘤细胞的核苷转运,阻断外源性核苷对于抗代谢药的抵消作用,增强阿糖胞苷、氨甲喋呤对肿瘤细胞的杀伤作用〔10〕。另外,最近还有报道EGCG还能强烈抑制端粒酶的活性,引起肿瘤细胞端粒的缩短、染色体的改变和对与细胞寿命相关的β-半乳糖苷酶的表达的抑制〔11〕。

  2.1茶多酚抑制一氧化氮合成酶(NOS)的诱导

  亚硝酸盐能引起亚硝基化,是腌制食品中的致癌物。哺乳动物也能产生内源性的亚硝酸盐〔12〕。NO在体内由L精氨酸在NAPDH和氧原子参与下经NOS催化合成。分子克隆及序列分析示NOS至少存在3种异构体:Ⅰ和Ⅲ异构体由Ca2+钙调素激活,产生生理条件下的低水平的NO。它有广泛的生物学效应。Ⅱ异构体即iNOS(诱导性NO合成酶),一旦产生就能长期激活,持续产生高浓度的NO。后者在体外使脱氧核苷酸和碱基发生脱氨基,在体内是致突变的。胞内高浓度的NO导致基因毒性的机制是:NO与氧原子反应形成NO2,再聚合为N2O4,并在水中自发歧化为硝酸盐与亚硝酸盐。硝酸盐在体内也能还原为亚硝酸盐。亚硝酸盐与食物中氨基酸或酰胺反应生成致癌物N亚硝酸盐复合物,直接对DNA碱基亚硝基化而脱氨基、DNA链的断裂和过氧化亚硝酸盐和/或羟自由基的形成而氧化DNA〔13〕。

  已克隆出鼠iNOS基因5′端的一部分。它的启动子含有TATA盒及转录因子(NKκB和干扰素调节因子)的结合位点。NFκB是从免疫球蛋白的κ轻链基因增强子的κ位点(5′-GGGACTTTCC-3′)处发现特异性结合的转录因子。现已知许多与免疫和炎症相关的基因调控区均含此顺式作用元件。NFκB属于Rel族,一般指P50/P55杂二聚体。NFκB在胞浆中存在,并被IκB(inhibitorofNFκB)结合抑制。IκB有IκBα和IκBβ等6种异型体。当IκBα上的Ser32、Ser36磷酸化后就从NF-κB上脱离下来,并经泛素途径分解。释放出的NF-κB与HMG-1(HighmobilitygroupⅠ)形成三元复合物,结合


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