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Barrett食管及食管腺癌发病机制研究进展

来源:国外医学·消化系疾病分册 作者:朱爱勇 2004-9-27
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摘要: 摘要食管腺癌发生率的增长速度居各种癌肿的第二位,目前认为Barrett食管是食管腺癌的一种癌前病变,本文就Barrett食管和食管腺癌的关系及食管腺癌的发病机制研究进展作一综述。关键词:Barrett食管 食管腺癌 发病机制Barrett食管(BE)是食管下段正常复层鳞状上皮化生为柱状腺上皮。慢性胃食管反流病人中约10%合并此病。......


  摘要食管腺癌发生率的增长速度居各种癌肿的第二位,目前认为Barrett食管是食管腺癌的一种癌前病变,本文就Barrett食管和食管腺癌的关系及食管腺癌的发病机制研究进展作一综述。

  关键词:Barrett食管 食管腺癌 发病机制

  Barrett食管(BE)是食管下段正常复层鳞状上皮化生为柱状腺上皮。慢性胃食管反流病人中约10%合并此病。一些研究表明,约占10%的BE病人合并有食管腺癌(EAC)[1]。在美国,与BE相关的EAC发病率已居胃肠恶性肿瘤的前5位[2]。诊断时大部分患者已经成为进展期EAC,5年生存率小于5%,若早期发现并积极治疗可使EAC的5年生存率提高到25%[3,4]。本文就BE与EAC的关系及EAC发病机制的研究进展作一简要综述。

  1 barrett食管与食管腺癌的关系

  eAC发病率的增长速度在各种癌肿中居第二位[5],其病因和发病机制尚不明确,目前认为BE食管是EAC的一种癌前病变。

  以往多认为BE的发病机制是先天性发育异常所致,目前认为,BE是慢性胃或十二指肠内容物或两者共同反流入远端食管的结果。Winters等[6]进行的多中心研究表明,3年间所有因上消化道症状行上消化道内镜检查的14898例病人中(其中不包括已明确诊断为胃及食管癌的病人),内镜证实251人(1.7%)有食管Barrett化生和(或)食管炎,对其食管粘膜活检显示,Barrett化生占111例(44.2%)。有上消化道症状行内镜检查者中,BE的发生率为7.4‰,其中男性发病率为10.1‰,女性为3.9‰(P<0.001=。在以胃食管反流症状烧心为主诉的病人中,BE的发生率为80‰(67/836),而其他上消化道不适主诉者中则为3.2‰(44/14062,P<0.0001=,说明胃食管反流症状与Barrett食管密切相关。Goldstein[12]的研究表明,十二指肠食管反流在BE的发生中起着重要作用。Cortesini等[7]认为酸和胆汁的共同反流比单有酸或十二指肠液反流更易导致BE。

  1952年,Morson和Belcher曾经描述BE和EAC的关系[8],自此,大量的临床研究显示,BE先于EAC发生,支持由BE到粘膜不典型增生、原位癌、最后发展为浸润性腺癌的病理过程[6,9,10]。Hamilton[11]研究了14例BE合并有不典型增生的食管粘膜内镜活检标本,其中6例为高度不典型增生,5例随后施行了食管切除术。切除的食管标本3例合并有浸润性腺癌,1例合并高度不典型增生,其余8例合并中度或低度不典型增生的Barrett食管,经随访未发现癌变,提示Barrett食管合并高度不典型增生发生腺癌的机率较高,为浸润性腺癌的先兆。Hamilton同时研究了发生于BE的浸润性腺癌食管切除标本43例,结果发现,84%的癌变区域有高度不典型增生,92%的高度不典型增生区域有癌变发生。

  goldstein等[12]建立了大鼠的食管十二指肠吻合动物模型,结果显示:手术以后产生了Barrett化生。实验大鼠补充铁剂,30周后EAC的发生率高达73%,实验大鼠EAC的发病机制在许多方面同人类EAC的发病机制相似,实验大鼠中所有的BE粘膜上皮均为化生的杯状细胞和柱状细胞,并有不完整的刷状缘,几乎所有的BE均位于食管底部并与十二指肠粘膜相连,并在一段时间后常发生不典型增生,所有发生于BE的癌组织均为分化良好、分泌粘蛋白的腺癌,并且大部分EAC发生于不典型增生区域。说明十二指肠食管反流是引起BE的重要因素,并且与人类由BE至BE伴有不典型增生,再到EAC的发展顺序相吻合。

  2食管腺癌的发病机制

  早期发现EAC,甚至在肿瘤发生之前就检测出基因型的改变可大大提高EAC患者的治疗效果及5年生存率。

  2.1染色体17p和5q等位基因的缺失

  17p和5q的等位基因缺失参与许多实体瘤的发生过程。染色体17p含有抑癌基因p53,在许多肿瘤中发现了p53的缺失或突变[13,14]。染色体5q含有紧密联系的基因:APC(adenomatosis polyposis coli)和MCC(mutated in colorectal cancers),在结肠癌中发生5q等位基因缺失先于17p等位基因[15]。Blount等[16]对食管高度不典型增生或腺癌或两者均有的组织标本共29例通过DNA含量流式细胞仪分析,发现21例(72%)具有2倍或多于2倍染色体非整倍体变化,其中14例显示17p和5q多形性,通过PCR方法分析这14例标本中染色体17p和5q与p53基因和APC基因相关的基因序列,结果显示14例中有7例全部非整倍体细胞均有17p的等位基因缺失,但仅有部分5q等位基因缺失。其余7例病人中,非整倍体细胞发现17p的等位基因缺失,或17p和5q的等位基因一起缺失。通过对食管腺癌的活体标本连续研究,发现非整倍体细胞100%有17p等位基因的缺失,而仅有58%的5q等位基因缺失。食管高度不典型增生组织中非整倍体细胞93%有17p等位基因缺失,43%有5q等位基因缺失。从而推论,在BE到不典型增生,再到EAC的过程中,17p等位基因的缺失总是先于5q等位基因的缺失,恰好与结肠癌的顺序相反。


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