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幽门螺杆菌vacA基因分型与毒素活性关系的研究进展

来源:国外医学消化系疾病分册 作者:侯鹏 2004-9-27
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摘要: 摘要 vacA基因编码VacA毒素,VacA毒素是幽门螺杆菌产生的重要毒力因子,使细胞发生空泡变性,vacA基因信号序列和中区序列的不同可在各菌株间表现为五种不同的基因表现型,各型与毒素的活性关系密切,主要是由于不同细胞表面有针对毒素的各型特异性受体,VacA毒素显示了两个不同的受体结合点。VacA毒素只有同细胞粘附、被......


   摘要 vacA基因编码VacA毒素,VacA毒素是幽门螺杆菌产生的重要毒力因子,使细胞发生空泡变性,vacA基因信号序列和中区序列的不同可在各菌株间表现为五种不同的基因表现型,各型与毒素的活性关系密切,主要是由于不同细胞表面有针对毒素的各型特异性受体,VacA毒素显示了两个不同的受体结合点。VacA毒素只有同细胞粘附、被细胞内化才能产生空泡毒作用。

  关键词:幽门螺杆菌 vacA基因分型 毒素活性

  幽门螺杆菌(Hp)与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃恶性淋巴瘤的发生发展有密切关系[1]。发展中国家人群中60%~80%有Hp感觉。对Hp的致病机制,国内外进行了大量研究,而研究的热点集中于vacA、cagA这两个重要的致病基因。60%Hp菌株含有cagA基因,cagA基因表达分子量为120~140kD的细胞毒相关抗原CagA,以往认为CagA蛋白调控VacA基因表达活性[2]。但Tumutu的突变实验证明,cagA存在与否,不影响vacA基因的表达活性,cagA在结构、功能上是独立的,是独立的致病因素[3]。VacA基因存在于所有的Hp菌株的基因组中[4,5],其核酸序列已被测出,vacA基因的表达产物为能使上皮细胞产生空泡变性的毒蛋白,也被称为空泡毒素(VacA)。Hp产生的140kD的VacA前体蛋白,在N端、C端分别降解信号序列(S)及跨膜输出段(OME)后,产生约94kD的分泌活性毒素[6],这种活性毒素可在loop区降解而产生两个分子量分别为37kD和58kD的亚单位,一般认为,37kD亚单位为VacA这种AB型结构毒素的A亚单位,是毒素亚单位,而58kD亚单位则为B亚单位,主要是与靶细胞结合之亚单位[7]。

  1 vacA基因分型

  vacA基因信号序列相对保守,但其后半段的50bp变异较大。VacA基因序列的中区(700bp)变异也较大,这种变异可能影响到vacA蛋白功能及表达[4,8]。

  1995年,Atherton等根据信号序列(S)及58kD区(m区),用对vacA基因信号序列型特异性和保守区引物及中区型特异性引物进行PCR扩增,发现vacA基因有三个不同信号区(S1a、A1b、S2)和两个不同的中区(ml、m2),m1和m2型在中区有55%的同源性。这些等位基因有五种重组体,即:S1a/m1、S1a/m2、S1b/m1、S1b/m2、S2/m2[8]。此后,其他学者也相继在这方面进行了研究。在美国以S1/m1、S2/m2占优势[8];在日本以S1a/m1型占优势[9];德国有一半临床株含S1/m2[10]。近20%的Hp菌株不能通过上述常规方法对隐含的vacA基因型的中区进行分型,而用新的一对引物进行PCR扩增,则扩增出与m1相似的中区型片段,命名为mx[1],在Cristina的报道中,75%的中国人临床株为S1/m2型[12]。各地区目前均未发现S2/m1型。

  2 vacA基因亚型与毒素活性的关系

  自Atherton发现vacA基因在不同菌株间有不同的毒素表现型以来,针对各型与毒素活性关系的研究成为Hp研究的一个热点。最初,通过Hp对Hela细胞的空泡毒作用,将Hp分为有株(tox+株)和无毒株(tox--株)[8],50%左右的Hp使Hela细胞发生空泡变性[13],以S1/m1型毒素活性最强,S1/m2型活性低或测不到活性,S2/m2型无毒素活性,并由此认为vacA基因序列差异可能解释了一些tox--株生物学活性的缺乏[4,8]。但Cristina用表达S1/m1和S1/m2的 vacA毒素分别作用于原代培养的胃上皮细胞、RK-13(兔肾上皮细胞)、Hela细胞,发现对Hela细胞缺乏空泡毒作用的S1/m2型,对RK-13及胃上皮细胞均能产生空泡毒作用。且将S1/m2型基因导入Hela细胞内后,也能产生空泡毒作用,而S1/m1对这三种细胞均产生空泡毒作用。这与临床上m2型在消化性溃疡有胃癌中高流行性报道相一致[12,14]。Kamiya的研究发现,12%Hp对Hela细胞有空泡毒作用,而对RK-13产生空泡毒作用的却高达73%[15]。这表明,仅凭Hela细胞不能全面了解VacA毒素对其他细胞(包括胃上皮细胞)的空泡毒作用,依据VacA毒素对Hela细胞的作用而将Hp分为有毒株和无毒株是不完全的。从Hp产生的VacA的生物学和结构数据的分析表明,VacA与双链毒素AB家庭有相识性,毒素的一半为酶促活性部分(A),另一半为受体粘附和转移部分(B)。VacA也和其他AB毒素一样,在发挥毒素作用前,先要粘附和内化。Phadnis发现抑制H+-ATP酶后,可抑制tox+对细胞的空泡毒作用,同时发现VacA蛋白的亲水侧面缺乏任何已知的膜旋转区,从而否定了以前推测的毒素通过穿越细胞膜和产生通道而致空泡毒作用[5,13]。Garner的研究发现,VacA毒素能被粘附到靶细胞,并被靶细胞内化,在细胞内表达而产生空泡作用[16]。两型毒素(m1、m2)与细胞的粘附区是不同的,而由于两型蛋白的主要区别在序列的中区,可见中区是粘附的主要因素;同时也说明,VacA型别不同的Hp对细胞产生的毒素活性主要信赖于不同的细胞受体的粘附。RK-13和人胃上皮细胞表达m1和m2受体,而Hela细胞仅表达m1受体,VacA毒素的每一型均有相应的受体存在。Yahiro等已鉴定出一个潜在的140kD膜相关蛋白的受体[17]。

  综上所述,m1型和m2型对细胞均有空泡毒作用,只是由于不同的细胞有不同受体,而使其有不同表现,这与流行病学资料相一致。VacA毒素的中区表现型决定了与不同细胞特异性受体的结合,从而产生空泡毒作用。空泡毒素是显示两个不同受体结合点的细菌毒素。从基因表型水平进一步了解VacA毒素活性能更全面地反映Hp设计和研究。晚近有文献报道,Hp及其毒素抑制表皮生长因子(EGF)与其受体(EGFr,PTK)的结合,从而引起酪氨酸磷酸化,扰乱了上皮细胞的信号传导,使上皮损伤[18,19]。EGFr是否亦为VacA毒素的受体,VacA毒素与其受体结合后的后续过程如何,亦需进一步研究。


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