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丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路研究进展

来源:肾脏病与透析肾移植杂志 作者:蔡琪李晓玫 2004-9-27
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摘要: 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实,MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内,在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内,并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。研究表明,MAPKs信号转导通路在细胞......


  丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实,MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内,在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内,并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。研究表明,MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性,在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内,目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路,不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路,通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。本文重点讨论近年来对并行MAPKs信号通路的生物学特点及其调控的研究进展。

  1 并行MAPKs信号通路的组成及其活化特点 

  在哺乳类细胞目前已发现存在着下述三条并行的MAPKs信号通路[1]。

  1.1 ERK(extracellular signal-regulated kinase)信号通路 1986年由Sturgill等人首先报告的MAPK。最初其名称十分混乱,曾根据底物蛋白称之为MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。此后,由于发现其具有共同的结构和生化特征,而被命名为MAPK。近年来,随着不同MAPK家族成员的发现,又重新改称为ERK。

  在哺乳类动物细胞中,与ERK相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK信号转导途径,目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。研究证实,受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。如:生长因子与细胞膜上的特异受体结合,可使受体形成二聚体,二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活;受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2(Grb2)的SH2结构域相结合,而Grb2的SH3结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS(Son of Sevenless)结合,后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP解离而结合GTP,从而激活Ras;激活的Ras进一步与丝/苏氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端结合,通过未知机制激活Raf-1;Raf-1可磷酸化MEK1/MEK2(MAP kinase/ERK kinase)上的二个调节性丝氨酸,从而激活MEKs;MEKs为双特异性激酶,可以使丝/苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化,最终高度选择性地激活ERK1和ERK2(即p44MAPK和p42MAPK)。ERKs为脯氨酸导向的丝/苏氨酸激酶,可以磷酸化与脯氨酸相邻的丝/苏氨酸。在丝裂原刺激后,ERKs接受上游的级联反应信号,可以转位进入细胞核。因此,ERKs不仅可以磷酸化胞浆蛋白,而且可以磷酸化一些核内的转录因子如c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc和ATF2等,从而参与细胞增殖与分化的调控。另外,ERK还可以磷酸化ERKs通路的上游蛋白如NGF受体、SOS、Raf-1、MEK等,进而对该通路进行自身的负反馈调节。还有研究发现,ERKs可磷酸化胞浆内的细胞骨架成份,如微管相关蛋白MAP-1、MAP-2和MAP-4,参与细胞形态的调节及细胞骨架的重分布。

  最近,国外学者又新克隆出ERK5及其上游激酶MEK5,这条MAPKs信号通路可被H2O2及高渗刺激活[2],其底物为c-Myc。通过分子生物学技术发现还有ERK3 Kinase/ERK3及ERK4两条通路存在,但目前对其激活信号、底物及生物学意义还不清楚。

  1.2 JNK/SAPK通路 c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)又被称为应激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase,SAPK),是哺乳类细胞中MAPK的另一亚类。目前,从成熟人脑细胞中已克隆了10个JNK异构体,它们分别由JNK1、JNK2和JNK3基因编码[3],分子量46 000的JNK1和分子量55 000的JNK2在各种组织细胞中广泛表达,而JNK3选择性在脑细胞中表达。

  JNK/SAPK信号通路可被应激刺激(如紫外线、热休克、高渗刺激及蛋白合成抑制剂等)、细胞因子(TNFα,IL-1)、生长因子(EGF)及某些G蛋白偶联的受体激活。外界刺激可通过Ras依赖或非Ras依赖的两条途径激活JNK,小分子G蛋白Ras超家族的成员之一Rho可能也是JNK激活的上游信号[4],Rho蛋白Rac及cdc42的作用可能是与p21激活的丝/苏氨酸激酶PAK结合,使其自身磷酸化而被激活,而活化的PAK进一步使JNK激活。已有研究证实,双特异性激酶JNK Kinase(JNKK)是JNK/SAPK的上游激活物,包括MKK4(JNKK1)、MKK7(JNKK2),其中MKK7/JNKK2可特异性地激活JNK[5],而MKK4则可同时激活JNK1和p38。JNKK的上游激活物为MEKK,MEKK1在体外过表达时可激活MEK,但MEKK1在体内高度选择性地磷酸化MKK4,从而激活JNK[6]。MEKK2也可通过MKK4激活JNK和p38。JNK/SAPK接受上游信号被激活后,可以进一步使核内的转录因子c-Jun氨基末端63及73位的丝氨酸残基磷酸化,进而激活c-Jun而增强其转录活性[7]。c-Jun氨基末端的磷酸化还可以促进c-Jun/c-Fos异二聚体及c-Jun同二聚体的形成,这些转录因子可以结合到许多基因启动子区AP-1位点,增加特定基因的转录活性。此外,JNK/SAPK激活后还可以使转录因子Elk-1和ATF2发生磷酸化,并使其转录活性增强。

  1.3 p38MAPK通路 p38 MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的[8]。以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内,也是MAPKs的亚类之一,其性质与JNK相似,同属应激激活的蛋白激酶。目前已发现p38MAPK有5个异构体,分别为p38α(p38)、p38β1、p38β2、p38γ、p38δ。其分布具有组织特异性:p38α、p38β1、p38β2在各种组织细胞中广泛存在,p38γ仅在骨骼肌细胞中存在,而p38δ主要存在于腺体组织。

  研究证实,p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。一些能够激活JNK的促炎因子(TNFα、IL-1)、应激刺激(UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂)也可激活p38,此外,p38还可被脂多糖及G+细菌细胞壁成分所激活。p38信号通路也由三级激酶链组成,其上游激活物为MKK3、MKK4及MKK6,与MKK4不同,MKK3、MKK6仅特异性激活p38[9]。体外细胞转染实验表明,MEKK2。MEKK3可通过激活MKK4同时激活JNK和p38,而MEKK3通过激活MKK3特异性激活p38。不同的p38异构体对同一刺激可有不同的反应,IL-1对p38的激活明显强于p38β,TNF1-α使p38活性达到高峰的时间明显短于使p38β达到高峰的时间[10]。不同的异构体对底物的作用也具有选择性,p38 β2对ATF2的磷酸化作用明显强于p38,p38γ可以磷酸化ATF2,但却不能激活MAPKAP-K2和MAPKAP-K3[11];不同的异构体与不同的上游激酶偶联,MKK6可以激活p38α、p38β2、p38γ,而MKK3仅能激活p38α、p38γ。


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