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端粒酶的新伙伴—TANKYRASE

来源:国外医学情报 作者:佚名 2004-9-27
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摘要: 细胞生物学家发现了控制细胞衰老的主要开关。在大多数组织中,每当细胞分裂时端粒(在染色体两端上覆盖的重复DNA序列)就会缩短,直到染色体被磨损得很严重,以致细胞变得衰老为止。但是在少数正常细胞(包括产生卵子和精子的细胞、癌细胞)内,有一种酶(被称作端粒酶)在每次分裂之后重新组建端粒,使细胞保持不死状态。目前......


  细胞生物学家发现了控制细胞衰老的主要开关。在大多数组织中,每当细胞分裂时端粒(在染色体两端上覆盖的重复DNA序列)就会缩短,直到染色体被磨损得很严重,以致细胞变得衰老为止。但是在少数正常细胞(包括产生卵子和精子的细胞、癌细胞)内,有一种酶(被称作端粒酶)在每次分裂之后重新组建端粒,使细胞保持不死状态。目前,研究人员发现了第二种酶,这种酶可以使端粒酶具备完成此项任务的能力。

  纽约城洛克菲勒大学的Susan Smith等人报道,在人细胞中发现了一种蛋白,他们称之为tankyrase。洛克菲勒小组的证据表明,tankyrase控制着端粒酶通过去除另一种蛋白完成任务,这种蛋白以不同的方式阻断端粒酶至染色体顶端的通路。

  如果这种新的酶确实起这种作用,通道可能被打开,并产生一些化合物,这些化合物可以利用tankyrase去控制细胞寿命。激活它的化合物可以激发用于基因或细胞基础治疗细胞中的端粒酶活性,以延长细胞的生命。相反,新的抗癌制剂可能通过儿种方式起作用,例如抑制takyrase,从而阻断端粒酶活性并且使癌细胞再次死亡。

  Lange及其同事发现,tankyrase是此研究的意外收获。在这项研究中,研究人员寻找那些专门与端粒结合并且对端粒维持和功能可能韦重要作用的蛋白。在90年代初期,他们无意中发现了第一个端粒特异性DNA结合蛋白(TRF1)。此后Lange等人证明,TRF1以某种方式起着调节端粒总长度的作用。研究人员推测,它是通过阻碍端粒酶的活性起作用。为了进一步查清有关TRF1如何对调节端粒长度起作用的原因,Smith决定寻找其他与TRF1相关的人类蛋白。现在证明这种蛋白就是tankyrase。

  此蛋白的结构为它如何能起作用提供了一些线索。它有24个所谓的锚蛋白复制品,在其他蛋白中,这些锚蛋白复制品与蛋白之间的相互作用有关。tankyrase的另一部分类似于一种不常见的酶PARP催化活性区。PARP全称为多(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶。PARP在DNA修复中起作用,它似乎能修复自身和产生新DNA分子复合物中的其他蛋白。

  PARP的作用是去除小分子NAD+中的ADP-核糖,然后把它加入靶蛋白中。为了观察tankyrase是否显示出类似的催化作用,Smith和Lange进行了试管研究,他们把tankyrase与NAD+与ADP-核糖混合在一起,结果发现tankyrase将ADP-核糖加到自身和TRF1上。在特殊情况下,TRF1以与DNA结合的形式存在,但是当tankyrase存在时,TRF1与DNA分离。Lange提醒说,他们仍需证明在活的细胞中发生他们在试管研究中所观察到的情况。但是她和她的同事们推测,TRF1一般位于端粒上,从而抑制端粒酶活性。在DNA复制期间或复制之后,tankyrase修复TRF1,以至它离开端粒,使端粒酶能够代替在血细胞、胚细胞或肿瘤中复制过程中丢失的DNA。科罗拉多大学的生物化学家Tom cech认为,tankyrase可能是调节或发送信号通道的重要成分。

  tankyrase是第二种与DNA修复相关的蛋白,现在发现DNA修复与端粒有关;第一种蛋白名为Ku蛋白,与被破坏的DNA结合。这表明DNA修复和端粒合成可能具有一些共同的成分。加利福尼亚的研究人员指出,在确定tankyrase功能之前,谈论这种酶是否可作为新药还为时过早。


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