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脂蛋白(a)的研究近况—分子生物学与疾病的相关性

来源:国外医学遗传学分册 作者:李疆 2004-9-27
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摘要: 提要脂蛋白(a)[LP(a)]是一种与低密度脂蛋白(LDL)类似的脂蛋白,由LDL成分和载脂蛋白(a)[Apo(a)]组成。LP(a)的血浆浓度与Apo(a)分子量大小成反比,主要由Apo(a)基因的多态性决定,有个体差异和种族差异。LP(a)有促动脉粥样硬化作用,LP(a)的高血浆浓度与冠心病、脑血管病、糖尿病等多种疾病有密切的相关性。 ......


   提要 脂蛋白(a)[LP(a)]是一种与低密度脂蛋白(LDL)类似的脂蛋白,由LDL成分和载脂蛋白(a)[Apo(a)]组成。LP(a)的血浆浓度与Apo(a)分子量大小成反比,主要由Apo(a)基因的多态性决定,有个体差异和种族差异。LP(a)有促动脉粥样硬化作用,LP(a)的高血浆浓度与冠心病、脑血管病、糖尿病等多种疾病有密切的相关性。

   LP(a)与LDL类似,由LDL成分(胆固醇、磷脂及载脂蛋白ApoB-100)和Apo(a)组成,LP(a)的血浆浓度由Apo(a)基因的遗传多态性决定。血浆LP(a)浓度的升高是动脉粥样硬化、心血管疾病的一个重要危险因素,并与其它血脂水平无相关性。Apo(a)基因的结构多态性与心血管疾病的发生有直接相关性[1~3]。

  一、LP(a)的一般性状及遗传基础

  LP(a)颗粒密度在LDL和HDL之间,通常在1.05g/ml~1.10g/ml。其中Apo(a)是一种高分子量糖蛋白,分子量大小由250kD~838kD,有多种异质体。Marcovina等报道在人群中有34种不同的Apo(a)异质体[4]。而ApoB是一种相同分子量的ApoB-100,Apo(a)和ApoB-100以一个二硫键相结合[5]。Apo(a)的异质性决定了LP(a)血浆浓度的变化,在Apo(a)的分子量与LP(a)血浆浓度之间存在着明显的负相关[6]。在人群中LP(a)的血浆浓度显示了极大的变化范围(≥1000fold),可由≤0.1mg/L至≥300gm/L。在健康人群中,LP(a)的血浓度是一个稳定的遗传标志,不受性别、年龄、饮食和物理因素的影响[7]。在Berg的早期研究中认为LP(a)是简单的Medelian显性遗传,由等位基因Lpa和LP0的控制[2]。1986年Hassted和Willams认为LP(a)的浓度由3个等位基因控制LPA,Lpa和LP0。现认为LP(a)是一种数量遗传标志,根据血浆SDS,聚丙酰胺凝胶电泳及抗LP(a)抗体免疫杂交发现有6种LP(a)糖蛋白类型:LP(a)F,LP(a)B及LP(a)S1-S4。据家系分析可知 lP(a)大小的多态性是由单一位点的一系列等位基因控制[8]。Apo(a)基因位于人类第6号染色体长臂2区6带至7带(6q26-27)与纤维蛋白溶解酶原(PGN)基因相连锁,以孟德尔共显性方式遗传[9]。Apo(a)mRNA长14kb,编码一个有4529个氨基酸残基的成熟蛋白和一个有19个氨基酸残基的信号肽[10]。Apo(a)基因与PGN基因的分子结构有高度的同源性,Apo(a)基因包含了一个与PGN基因蛋白酶区域有94%同源性的丝氨酸蛋白酶区域,此外还有2个与PGN基因三环(Kingle)区域相类似的结构域:一为Kingle5区域,单拷贝;二为Kingle5区域,多拷贝。Apo(a)基因与PGN基因的高度同源性决定了LP(a)的生物作用[11,12]。

  Apo(a)基因的多态性主要是由与PGN基因有高度同源性的Kingle4样结构的重复数目差异所至。另一个导致Apo(a)基因多态性的位点是由位于Apo(a)基因1373bp处起始密码子前5个核苷酸序列(TTTTA)n的重复数目所决定。Apo(a)的多态性是个体中LP(a)的血浆浓度改变的原因[9]。在人群中Apo(a)B型LP(a)的血浆浓度是Apo(a)S4型的10倍,在不同种族中Apo(a)等位基因频率分布的不同就导致了LP(a)血浆浓度分布的种族差异。在Caucasian人群中调查发现LPB基因型少见,LPS4基因型常见。新加坡华人LPS4等位基因频率也非常高。现有研究认为LP(a)水平是由一个主要基因(Apo(a)基因)和一个多基因背景(其中之一为LDL受体基因)所决定[2]。

  二、LP(a)的代谢及致病的分子基础

  Apo(a)由肝细胞产生,并分泌至细胞外。在人、狐狸和猴的肝脏及肝癌HepG2细胞系中均存在Apo(a)mRNA,但未能发现LP(a)的装配地方,LDL和Apo(a)的独自分泌说明LP(a)的装配可能在血浆。肝细胞合成Apo(a)后在内质网和高尔基体加工成熟,并分泌至细胞外,分泌的Apo(a)异质体在内质网停留的时间由其大小决定,分子小者停留时间短,大者长。LP(a)的分解代谢途径尚不十分清楚,但包含不同Apo(a)异质体的LP(a)颗粒在人体内的分解速率无差别。相反,小Apo(a)异质体产生速率是大者的两倍多。所以,血浆LP(a)浓度与Apo(a)异质体大小的负相关不是由于LP(a)的分解速率而是由于各种Apo(a)异质体产生速率的差异所致。并且Apo(a)翻译后加工的效率是血浆LP(a)浓度的主要决定因素[12]。

  LP(a)与疾病相关的分子作用主要有两个方面:一是LP(a)的致动脉粥样硬化作用。LP(a)的致动脉粥样硬化作用的机制可从三个方面考虑:①已在人AS斑块中用免疫学方法探测到Apo(a),并发现其与纤维蛋白共存。②已证明人巨噬细胞负荷胆固醇转变成泡沫细胞后可表达LP(a)/Apo(a)受体。这一受体识别Apo(a)中某些二级结构和三级结构特性,这些特性是PGN没有的。③LP(a)和纯化的Apo(a)可促进平滑肌细胞生长,这可能是由于PGN激活受到抑制,而导致纤溶解激活无活性的转化生长因子B受到抑制,后者是平滑肌细胞生长的抑制物。平滑肌细胞增生是动脉粥样硬化斑病灶产生的重要事件之一。二是LP(a)有促血栓形成作用。LP(a)的促血栓形成作用是由于Apo(a)与PGN结构非常类似,Apo(a)可通过干扰PGN的生理功能而发挥LP(a)的潜在促血栓形成作用。有实验表明LP(a)可竞争性抑制PGN结合至血小板,巨噬细胞和内皮细胞,并抑制其在内皮细胞表面的激活。在此过程中起作用的是Apo(a),并且PGN与LP(a)对于PGN结合部位有类似的亲合力[13,14]。

  三、LP(a)与心血管病的相关性

  1963年Berg等在30%的北欧人群中发现一种LD l的变异抗原称为LP(a)后,经一系列研究证明人LP(a)与动脉粥样硬化有关的各类疾病有密切关系,是动脉粥样硬化、动脉再狭窄、卒中、冠心病及心肌梗塞发生的一个主要危险因素,并与其它血脂水平无相关性,是一个独立的危险因素。在许多研究中发现冠心病患者血浆LP(a)浓度是正常人的2倍左右。许多流行病学调查也发现血浆LP(a)浓度与早期心肌梗塞密切相关[1]。

  流行病学调查发现在不同地方和种族的人群中冠心病的发病率相差很大。如在芬兰冠心病的年发病率为3.86/1000,但在欧洲中部和南部,冠心病的年发病率仅为1.18/1000和1.20/1000。在排除年龄、饮食习惯等一些客观因素外,冠心病发生有明显的遗传差异。其中控制LP(a)血浆水平的Apo(a)基因及一些与之相连锁的基因对冠心病的发生有明显的作用[15]。Parral等发现在冠心病率低的人群(如法国)LP(a)的浓度低于冠心病发病率高的人群(如北受尔兰)。已有实验证明LP(a)是冠心病发生的一个独立危险因素。测定LP(a)的血浆浓度有预测冠心病发生和判断冠心病严重程度的作用。在具有冠心病家族史的人群中检测LP(a)的血浆浓度明显高于无冠心病家族史的一般人群。另外,在冠心病患者中有心肌梗塞并发者LP(a)的血浆浓度明显高于无心肌梗塞并发者。说明LP(a)的血浆浓度明显高于无心肌梗塞并发者。说明LP(a)的血浆浓度明显高于无心肌梗塞并发者。说明LP(a)的血浆浓度与冠心病的严重程度紧密相关[16]。


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