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肾癌生物治疗进展

来源:中华泌尿外科杂志 作者:鲍镇美 2004-9-24
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摘要: 1994年的死亡率反高于1970年,说明20年来有关癌症的治疗未取得突破性进展。在癌症的防治工作中,结论是预防胜于治疗[1]。将近一半的肾癌患者首次来院就诊时即已属晚期,约40%的患者术后复发或转移,未接受治疗者3年存活率低于5%,预后不良[2,3]。肿瘤抑制基因( vHL)及 wilm肿瘤抑制基因( wT1)被认为与肾癌的发......


  blair(1997年)统计美国近年来每10万人中死于癌症的患者,1994年为200.9人/10万,而1970年则为189.6人/10万。1994年的死亡率反高于1970年,说明20年来有关癌症的治疗未取得突破性进展。在癌症的防治工作中,结论是预防胜于治疗[1]。

  根据美国国家癌症研究所( nCI)肾癌专题会议总结(1997年),肾癌的发病率(1975~1990年)增高了54%,仅在1996年,即诊断了近30000例新的肾癌。同年,有12000例患者死于本病。吸烟是重要的危险因素。高血压、高蛋白饮食、服用利尿剂及抗高血压药物也有一定的影响。将近一半的肾癌患者首次来院就诊时即已属晚期,约40%的患者术后复发或转移,未接受治疗者3年存活率低于5%,预后不良[2,3]。

  肿瘤抑制基因( vHL)及 wilm肿瘤抑制基因( wT1)被认为与肾癌的发病有关。 wT1可调整原癌基因 bcl-2与 c-myc[4]。染色体基因分析,发现在肾癌中第3号染色体短臂处存在 vHL基因。在肾脏透明细胞癌中, vHL突变及杂合子缺失的百分率很高,在染色体3P13处发现 dNA顺序缺失者高达97%,而 vHL突变者为50%~60%。进一步发现 vHL基因可调节血管内皮生长因子( vEGF),肾癌的血运非常丰富, vEGF表达很高,抑制 vHL可能减少肾癌的血管形成[3-6]。1996年克隆出 fHIT基因( for fragile histidine riad),该基因位于染色体3P-14、2,与酵母中的基因顺序类似,几乎所有的肺癌与食道癌、85%的肾癌、76%的宫颈癌、40%的结肠癌、30%的前列腺癌均有 fHIT基因的缺失,故认为是一种新的抑癌基因。

  肾癌中的染色体端粒酶活性亦有所增强,提示该酶在肾癌的发病中起到一定的作用,亦可作为肾癌的标记物。

  肾细胞癌对放疗与化疗均不敏感,这给晚期肾癌的治疗带来一定的困难,肾癌细胞具有多药耐药基因( mDR-1),细胞内的 p170蛋白能将进入癌细胞内的化疗物质泵出细胞外,故一般化疗的效果<10%。而免疫治疗有一定的疗效, iL-2现认为是治疗转移肾癌的标准制剂, iL-2为 t细胞的生长因子,对癌细胞并无直接的抗肿瘤细胞毒性作用,但可扩大 t细胞数量,刺激活化了的 t细胞增长,增强患者的免疫反应[2,3]。

  rIL-2

  iL-2于1992年被 fDA批准应用于治疗晚期肾癌, rosenberg(1985)首先采用大剂量的 iL-2治疗肾癌,通过对255例患者的临床总结,大剂量的 iL-2可使部分患者的肿瘤全部缓解( cR)或部分缓解(肿瘤缩小50%, pR)[2,7]。总缓解率约为15%~20%,全部缓解者平均生存时间为40个月,部分缓解者为24个月。>75%的 cR患者可维持无瘤期3年以上,少数甚至超过5年。 rosenberg采用的 iL-2剂量为720000IU/ kg,静脉推注,每8小时一次,每周5次。副作用大,初期治疗的患者,半数以上需要使用升压药维持血压,7%的患者行气管内插管进行辅助呼吸,少数患者需要行透析治疗,死亡率近4%。患者表现高热、寒战、呕吐、腹泻,伴有心、肺、肝及肾功能不全。一般肾功能不全为肾前性氮质血症,其主要的病理生理机制为毛细血管渗透性增加,血浆外渗,致使血容量下降、器官间质水肿、低血压、水潴留及少尿,称之为毛细血管漏征候群( capillary leak syndrome),停药后副作用可于短期内恢复[2]。最近5年采用大剂量 iL-2治疗的患者,则无一例死于 iL-2治疗[7]。这种治疗方案不仅副作用大,而且药物价格也非常昂贵,恐难在国内推广使用。但就晚期转移肾癌而言, iL-2虽不能治愈肿瘤,但可抑制其生物进程,甚至可使肿瘤暂时消退,应该是肾癌治疗上的重大进步。 mankaff等[8]报道1例经大剂量 iL-2治疗后的 pR患者,采用 fDG(18F-Flurodeoxy glucose)-PET扫描观察,发现肿瘤不能摄取 fDG,提示肿瘤细胞已经死亡,手术时发现一个巨大坏死性肿物,病理检查不到活的癌细胞。患者已经观察30个月无肿瘤复发,并已经恢复全日工作。 pR患者虽然肿瘤尚存在,也能取得类似 cR的效果。

  虽然大剂量 iL-2治疗肾癌已10余年,但总的缓解率未能进一步提高,副作用也较明显,故应进一步寻求更好的治疗方案。

  yang等[9]曾对260患者使用3种不同剂量的 iL-2及不同的应用方法以观察其疗效:(1)大剂量静脉推注组,720000IU/ kg每8小时一次。(2)小剂量静脉推注组,72000IU/ kg每8小时一次。(3)皮下注射组,120000IU/日,每周5次。

  结果:大剂量组缓解率为20%(3% cR,17% pR);小剂量组为15%(7% cR,8% pR)。大剂量组的缓解时间长于小剂量组,但毒性反应显著,52%的患者表现低血压,需注射血管收缩剂。而小剂量组发生低血压者为3%。就缓解率、缓解时间及总的存活率而论,大剂量组 iL-2静脉推注优于小剂量组,但缓解率小剂量静脉推注组亦可取得较好的效果,故认为也是治疗转移肾癌的有效方法。皮下注射组的毒性与缓解率与小剂量静注组类似,由于皮下注射的用量低、毒性小及可在家中注射,现已逐渐为大家采用。

  INF-α

  1983年即已开始应用干扰素 iNF-α治疗转移肾癌。根据900余例的临床总结,缓解率为18.4%,缓解期为6~10个月,但很少有 cR者。一般每日10~20MU/ m2,症状轻、体积小的肿瘤反应较好。在鼠的肿瘤模型中, iNF-α可增强肿瘤细胞 mHC的表达,使肿瘤抗原能呈送给 t细胞,激活 t细胞。 iNF-α也可降低肿瘤中的 bFGF表达,减少肿瘤中的新生血管形成。近来更认为 iNF-α可通过转导转录信号( sTATs)影响细胞的增殖[10]。


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