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钙粘附分子和上皮细胞组织的形成

来源:中国微循环 作者:宋耀明何作云 2004-9-24
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摘要: 1概述细胞粘附是组成非常多样化和有高度的独特个性组织的分子基础。多种多样的细胞粘附机制参与了细胞的装配,它们和细胞内的骨架结构一起决定了组织的所有结构。无论是胚胎发育过程中还是生命的整个过程,细胞的粘附对于组织形态结构的形成和发挥其功能特性起非常重要的作用。上皮细胞间的粘附连接在上皮细胞的生长调控......


  1 概述

  细胞粘附是组成非常多样化和有高度的独特个性组织的分子基础。多种多样的细胞粘附机制参与了细胞的装配,它们和细胞内的骨架结构一起决定了组织的所有结构。无论是胚胎发育过程中还是生命的整个过程,细胞的粘附对于组织形态结构的形成和发挥其功能特性起非常重要的作用。上皮细胞间的粘附连接在上皮细胞的生长调控和组织结构的稳定更有其特殊的作用。钙粘附分子家族是主要的组成细胞间同源性粘附的粘附分子,是一类大的转膜糖蛋白,介导和调控细胞间相互反应,参与上皮细胞连接的主要有E、P-钙粘附分子。我们这篇综述主要是阐述上皮细胞表达的钙粘附分子的分子结构特性以及在上皮组织结构形成中的作用[1]。

  探讨上皮组织形态结构的形成,必须知道组织结构形成的整个过程,所以我们首先认识在形成整个组织过程中的细胞粘附分子基础,既能维持组织结构的稳定状态,同时也能够参与组织发育的分子基础。第二部分,组织发育过程中上皮细胞是如何排列,这种现象既发生在胚胎组织中,也发生在发育成熟的组织中;第三部分我们将探讨粘附分子的功能状态和细胞粘附动态变化的调控及细胞间粘附机制和细胞内信号传导的关系。

  2 细胞间稳定连接和组织结构的维持

  在所有组织的组成和组织器官的特有的生理功能中,粘附成分对于稳定细胞的连接起重要作用。尽管这些粘附连接基本是稳定的,但并不认为是一种状态,在许多情况下,稳定粘附的维持需要活动的细胞过程。有许多粘附分子被发现和研究,我们这里只讨论和细胞间、细胞和基质的连接。

  2.1 钙粘附分子粘附连接的结构和功能特性

  细胞粘附的功能单位由有代表性的三类复杂蛋白网络构成,即细胞粘附分子/粘附受体网络,细胞外基质(ECM)蛋白,胞浆内连接蛋白/细胞膜周围蛋白网络。细胞粘附受体通常是转膜糖蛋白,参与介导细胞表面蛋白的相互作用和决定细胞间特性及细胞和基质的识别过程,它们包括整合素家族,钙粘附分子家族,免疫球蛋白家族和选择素家族。细胞外基质蛋白是典型的大的糖蛋白,包括胶原,纤维素,层粘素等。胞浆内连接蛋白是粘附系统和细胞骨架相互连接的蛋白,参与粘附分子的功能调控,传导由细胞表面粘附受体引起的信号。这些粘附蛋白网络我们称为粘附功能单位。我们这里主要探讨钙粘附分子和它们相关的胞浆内连接蛋白及细胞外基质粘附的结构和功能特性。

  钙粘附分子是一类转膜糖蛋白,分子量是120~140kd之间,主要是参与细胞间同源性粘附,分为三部分,即大的细胞外区域,特殊的疏水转膜区域和胞浆内区域。分为16种不同的亚类,在上皮细胞中主要有E、P-钙粘附分子参与同源性粘附,调控和介导细胞间相互反应。它们不仅在组织的形成过程中有粘附功能,而且参与和另处不同细胞或基质的粘附,以及信号传导的调控。

  在表皮组织中的角化细胞有E、P-钙粘附分子的高度表达,但两种分子的作用是不同的,E-钙粘附分子被发现在所有表皮的层次排列中,但P-钙粘附分子仅限制在基底层,这可能和这两种分子在上皮组织结构形成中的作用不同。E-钙粘附分子主要参与表皮细胞组织的稳定性粘附。在表皮细胞中,E-钙粘附分子的持续表达和功能活性对于细胞保持紧密的关系是非常重要的,在维持表皮细胞间粘附的作用中,E-钙粘附分子被认为是一个重要的抵制表皮细胞受损的转向器。在培养的表皮细胞中,如果E-钙粘附分子表达和功能的丧失,将导致细胞受损的增加,E-钙粘附分子的缺乏或结构的改变与人类特定的肿瘤的侵入和转归有密切的关系。用培养的人角化细胞进行研究发现,细胞间粘附的形成系细胞外钙离子的浓度参与调控,当培养液的钙离子浓度在低水平(30μM)时,细胞呈单层生长而且没有粘附功能,当钙离子浓度增加(1.0mM)时,快速引起粘附连接和桥粒的形成,所以是一种钙离子依赖的粘附蛋白。分别用E、P-钙粘附分子单抗阻断其效应,E-钙粘附分子单抗可以延迟形成粘附连接数小时,而P-钙粘附分子单抗则无影响。说明在上皮细胞粘附连接形成过程中,E-钙粘附分子首先起作用。Jensen等在对上皮细胞分层生长过程中钙粘附分子影响的研究中,E、P-钙粘附分子对其有相同的调控功能,但生长到5~7层细胞时,E-钙粘附分子是需要的,但P-钙粘附分子是不需要的。所以可以这样说,对于上皮细胞基底层的形成,两种钙粘附分子是需要的,但对于表层细胞的形成仅仅需要E-钙粘附分子[2]。

  为完成特定的粘附功能,钙粘附分子必须和胞浆内称为钙紧张素(catenin)和肌动蛋白丝的细胞骨架连接蛋白形成网络。钙紧张素是Armadillo的蛋白家族,分为α、β、γ钙紧张素三个亚型。目前认为Armadillo的蛋白家族在粘附连接的形成过程中是信号分子,参与组织形态结构形成的信号传导。α-钙紧张素对钙粘附分子介导的细胞粘附是必须的,它可能的功能是钙粘附分子和肌动蛋白丝细胞骨架蛋白的连接桥梁。β-钙紧张素有α-钙紧张素和钙粘附分子胞浆内区域的连接桥梁作用,也有人认为β-钙紧张素并不是直接参与细胞粘附的基本粘附蛋白,β-钙紧张素的酪氨酸磷酸化是对生长因子的反应和参与细胞的变形,γ-钙紧张素是一种直接的调控蛋白,主要参与信号的传导和发育状态的调控[3,4]。

  钙粘附分子是表皮细胞中小带粘附连接的主要粘附受体,它们和肌动蛋白丝束互相定位。连接的定位对于钙粘附分子的功能并不是必须的,但由于钙粘附分子在细胞表面呈弥散性分布,连接定位就显得非常重要。小带粘附连接和相关肌动蛋白丝束对于紧密连接来说并非必须,但对于表皮细胞强大的收缩和其尖端机械力的产生非常重要,所以钙粘附分子对于连接状态的动态调控在表皮细胞的生理功能和形态结构的形成非常重要。

  细胞外钙粘附分子的结合区域内部结构特性有助于钙粘附分子参与的细胞连接。典型的钙粘附分子细胞外区域被分为五个亚区域,即EC1~EC5。N-钙粘附分子EC1区域的X射线晶体分析显示,EC1形成一个二聚体称为串二聚体,这些串二聚体再进行平行的互相粘附,是细胞外钙粘附分子功能性定位进行调控细胞粘附主要蛋白成分。


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