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肾小球基底膜变薄与薄基底膜肾病

来源:中华儿科杂志 作者:王志敏王韵琴 2004-9-24
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摘要: 近年来,随着电镜和形态计量学检查在肾脏病理诊断中的应用,发现肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)变薄是部分无症状性血尿的唯一或主要病理改变,并提出了薄基底膜肾病(thin basement membrane nephropathy, TBMN)这一新的诊断名词。随后发现GBM变薄尚可见于多种疾病,现就此方面的有关进展简述如下。(一......


  近年来,随着电镜和形态计量学检查在肾脏病理诊断中的应用,发现肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)变薄是部分无症状性血尿的唯一或主要病理改变,并提出了薄基底膜肾病(thin basement membrane nephropathy, TBMN)这一新的诊断名词。随后发现GBM变薄尚可见于多种疾病,现就此方面的有关进展简述如下。

  (一)GBM厚度的变异

  由于完全正常的肾组织来源困难,故通常以尸体肾、移植供肾以确定正常的GBM厚度[1]。文献所报告的正常GBM厚度差异较大,除因肾组织来源不同外,尚与下列因素有关:

  1.年龄及性别[1,2]:正常人出生时GBM厚度约为100 nm,2岁以内增厚较快,9岁以后则缓慢增厚,40岁左右达高峰。儿童各年龄阶段GBM厚度范围(均值)如下:1~3岁100~340(220) nm,~5岁130~380(260) nm,~7岁160~410(280) nm,~9岁180~430(300) nm,~12岁190~440(310) nm。男性GBM厚度显著厚于女性,成年男性GBM厚度为342~494 nm,女性为315~448 nm。

  2.测量方法:GBM厚度在同一肾组织的不同肾小球之间、同一肾小球的不同毛细血管袢之间可存在一定的差异[3~5],前者称为球间变异,后者称为球内变异。因此,应测定2~3个肾小球的多个血管袢的GBM厚度,求出均值以保证可靠。测定GBM厚度的方法目前有算术均数(arithmetic mean)和调和均数(harmonic mean)法二种。算术均数法需选择适宜测量的GBM节段:同时见到内皮细胞窗孔紧贴GBM内层呈线状分布和上皮细胞足突间隙,此目的是为避开正切面(tangential cuts),以减少因切片与GBM间角度的变异而造成GBM增宽的假象,Dische[1]认为这就增加了主观因素。调和均数法则随机测量毛细血管袢GBM厚度并对正切面进行数学校正,故无上述缺点,但计算繁琐。由于调和均数法测出的GBM厚度为正态分布,而用算术均数法测出的为偏态分布,故Dische[1]认为测量2个或2个以上的肾小球GBM的调和均数,是目前最合适的方法。此外,Coleman等[4]推荐应用GBM厚度分布直方图来全面衡量GBM厚度,可避免漏诊TBMN。

  3.固定方法:肾组织标本如单独用饿酸固定,则可使组织在脱水阶段被抽提出大量的脂质和少量的蛋白质,标本皱缩而影响GBM厚度[3]。

  (二)GBM变薄与血尿的关系

  病理研究表明,GBM变薄者临床上多表现为持续性镜下血尿,如Abe等[6]在998份肾活检标本中发现有8例GBM变薄(<200 nm),他们均来自临床表现为持续性镜下血尿的患者。即使在呈其他病理改变的肾脏病中,伴有GBM变薄者血尿发生率亦高于无GBM变薄者。如在一组IgA肾病中伴有GBM变薄组镜下血尿发生率为96%,而单纯的IgA肾病(GBM厚度正常)为72%(P<0.02)[7]。对临床表现为特发性血尿患者肾组织病理研究亦显示GBM变薄或TBMN发生率较高,如在儿童再发性血尿中发生率可达26%。成人肾性血尿中发生率可达28%,高于IgA肾病(21%)[3]。可见,GBM变薄与血尿之间存在病因关系。

  有关GBM变薄何以发生血尿目前尚不清楚。近年来有学者应用“修复缺陷学说”解释TBMN的血尿发生机制。该学说认为肾小球毛细血管袢上存在有红细胞可以通过的自然孔道(leaks),其数目与GBM厚度有关,当GBM变薄时,孔道数目增加,长度变短,使红细胞渗漏压增加而发生血尿[8]。

  (三)TBMN的诊断标准和鉴别诊断

  TBMN诊断的必备条件是GBM变薄,但何谓变薄尚未统一,应用各种有病变的肾组织,或以往他人的资料,无性别及年龄匹配的GBM厚度作对照是不妥的[9]。Dische[1]建议各单位应尽可能用标准方法建立自己的正常GBM厚度范围。Cosio等[10]采用的GBM变薄标准如下:(1)弥漫或节段性GBM变薄,平均厚度<200 nm;(2)GBM变薄的区域占血管袢滤过膜的50%以上;(3)有一个以上的血管袢GBM变薄。TBMN诊断标准应以严格为宜,因:(1)GBM变薄在普通人群中发生率可达5.2%~9.2%,当在血尿患者中发现GBM变薄时,尚难确定其就是病因[9];(2)GBM变薄可为后天获得性病变(见后述)。Abe等[6]提出的成人诊断已被部分学者所接受[2]。具体如下:(1)光镜下肾小球正常或轻微异常;(2)GBM弥漫性变薄,厚度<200 nm或更薄;(3)免疫荧光检查未见免疫球蛋白和补体沉积;(4)除外Alport综合征(Alport syndrome, AS)和其他系统性疾病。儿童病例可借鉴此标准,但应根据各年龄段的GBM正常范围以确定GBM是否变薄。TBMN应与IgA肾病、系膜增殖性肾炎、AS相鉴别,其中与前二者区分相对较易。当AS有典型临床表现(肾功能减退、神经性耳聋、眼异常)及特征性病理改变(GBM致密层不规则增厚及广泛撕裂)时与TBMN鉴别不难。但儿童病例可缺乏典型症状而仅表现为单纯性血尿,GBM变薄亦可是唯一病理改变。因此,仅根据临床表现及电镜检查易将早期AS误诊为TBMN,此时,免疫组织化学或荧光检查有助于二者的区别。简言之:X连锁显性遗传(X-linked domine ant, XD)的AS(约占总AS的85%),其GBM缺乏Goodpasture(GP)抗原,即缺乏胶原Ⅳα3链的非胶原结构区的28 000单体,用Goodasture综合征患者血清或多克隆抗GP抗原兔血清孵育肾标本,XD-AS的肾组织均不着色。而TBMN均可正常着色;同样,针对α5(Ⅳ)链胶原区域的单克隆抗体不能着染XD-AS肾标本,而TBMN染色正常,TBMN肾小球对GP抗原单克隆抗体染色亦正常[11]。


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