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一氧化氮与缺血预处理对脏器保护的机制

来源:国外医学外科学分册 作者:张燕忠 2004-9-24
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摘要: 尽管缺血预处理(IPC)的具体机制还不十分清楚,但它至少包括三个环节:(1)激发物。有资料表明,NO亦参与了这一保护过程。IPC的现象及概念1986年,Reimer等在做狗的心脏实验时发现,反复短暂缺血(5分钟)和再灌注(5分钟)所造成的心肌ATP消耗并不累加,反而可使心肌坏死面积减少25%,但随后持续缺血(40分钟)则引起......


  对“缺血预处理”的正式命名至今已有12年(1),对这一现象的认识及研究一直在向纵深发展。尽管缺血预处理(IPC)的具体机制还不十分清楚,但它至少包括三个环节:(1)激发物;(2)介质;(3)效应器。NO作为生物体内一种结构最简单的内源性信号分子之一,与其他信号分子如激素、细胞因子、生长因子、活性多肽、神经递质调质等共同调节体内多种生理功能。有资料表明,NO亦参与了这一保护过程。

  1.IPC的现象及概念

  1986年,Reimer等在做狗的心脏实验时发现,反复短暂缺血(5分钟)和再灌注(5分钟)所造成的心肌ATP消耗并不累加,反而可使心肌坏死面积减少25%,但随后持续缺血(40分钟)则引起严重的ATP消耗和细胞死亡。Murry等(1)将这一现象定义为IPC,即:组织在经过短暂的重复缺血后,能增加其对缺血的耐受性。随着许多学者对短暂缺血和再灌注的时间及次数对细胞损伤的程度进行研究。

  2.IPC的分类

  1993年,Murry等首先发现,除了上述的即时保护作用外,IPC还有延迟保护效应,即所谓的“第二保护窗口”。由此看来,IPC的保护呈“双峰”时相,即经典的和延迟的.IPC保护效应。前者在IPC后数分钟即表现并延续1~2小时。后者则出现在IPC后12~72小时。两者之间的病理生理及保护机制不同。

  2.1经典IPC

  2.1.1激发物与介质 目前发现的IPC激发物有:腺苷,乙酰胆碱,儿茶酚胺,血管紧张素,缓激肽,内皮素及阿片样物。不同物质所激发产生的不同程度的IPC效应有种属差异(2)。例如,腺苷没有参与大鼠心脏IPC,但在兔、狗、猪和人类心脏IPC中起主要作用(3)。此外激发物之间还有协同作用(4)。

  必须强调,激发物与介质是完全不同的两个概念,前者仅启动IPC,不参与以后的反应,而后者则参与了全过程。比如,缓激肽是一种激发物,它可启动IPC但在持续缺血过程中不起作用,而腺苷则既是一种激发物又是介质(5)。

  2.1.2受体后信号级联放大系统及效应器 许多激动剂如去甲肾上腺素、缓激肽和腺苷等均与G-蛋白偶联,百日咳杆菌毒素可阻断这一过程(6)。激动剂与受体结合后,与G-蛋白偶联,激活磷酯酶C,催化磷酯酰肌醇分解,产生甘油二酯(DG),最后激活蛋白激酶C(PKC)(7)。PKC抑制剂多粘菌素B可阻断这一保护过程(8)。但亦有相反的报道(9)。由于佛波醇酯可使PKC酶族大多数同功酶激活,不论哪种酶激活,均会导致IPC的保护效应。由此可见,IPC可能有多种PKC的同功酶参与。

  近年来研究表明,除PKC外,其他激酶在经典IPC中起着很重要的作用。如酪氨酸激酶和有丝分裂原激发的蛋白激酶(MAPK)可能也参与了信号放大过程(10、11)。

  许多研究证实,阻断大鼠、狗、猪和人的ATP敏感的钾离子通道(Katp)可消除预处理的保护作用。优降糖和5-hydroxdecanoate可模拟该过程(12)。相反,激活该通道,可降低动作电位,减轻钙超载,保存ATP,从而起到细胞保护作用(13)。但是小剂量钾离子通道激动剂Bimakalim仍可产生心肌保护效应而对降低心肌动作电位没有任何影响(14)。而PKC激活的钾离子通道可使ATP保持在生理水平(15)。由此推测,PKC通过钾离子通道的效应器可能在最代表细胞活性的线粒体膜上。

  综上所述,经典IPC的过程如下:激动剂+受体→G-蛋白偶联→磷酯酶C激活→激活PKC→激活效应器膜上的钾离子通道→保存ATP→细胞保护。

  2.2.延迟性IPC 延迟性IPC于1993年首先由Murry等在兔子的心脏上发现,表现为经典IPC后24小时,心脏环死面积仍比持续缺血动物的小。随后研究发现,这一保护作用可延迟1~3天(16)。不同种属的动物其延迟性IPC出现的时间及延续的时间不同(17,18)。但亦有不同的报道(19)。

  2.2.1延迟性IPC的激动剂、信号系统及效应蛋白

  (1)激动剂 腺苷A1受体在兔子IPC中起重要作用,其抑制剂可消除这一保护作用。自由基和NO则在猪的延迟性IPC中起主要作用(20,21)。(2)信号系统 pKC在延迟性IPC的信号传递系统中仍起主要作用。Parratt发现,经典IPC后,PKC-ε易位于胞膜上(22),推测在PKC酶族中,PKC-ε在延迟性IPC的信号传递系统中起主要作用。Chlerythrine可阻断这一过程(23)。


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