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一氧化氮与缺血预处理对脏器保护的机制

来源:国外医学外科学分册 作者:张燕忠 2004-9-24
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摘要: 尽管缺血预处理(IPC)的具体机制还不十分清楚,但它至少包括三个环节:(1)激发物。有资料表明,NO亦参与了这一保护过程。IPC的现象及概念1986年,Reimer等在做狗的心脏实验时发现,反复短暂缺血(5分钟)和再灌注(5分钟)所造成的心肌ATP消耗并不累加,反而可使心肌坏死面积减少25%,但随后持续缺血(40分钟)则引起......


  除PKC外,其他值得注意的是酪氨酸激酶和MAPK家族放大系统。

  由腺苷A1受体激动剂产生的延迟保护既依赖PKC又依赖酪氨酸激酶,Chlerythrine和Lavendustin-A(酪氨酸激酶抑制剂)均可阻断这一保护过程。

  MAPK家族亦起作用。在真核细胞内有三种主要的MAPK:P42/P44MAPK,p38激酶和不活泼的c-jun n-terminal kinase(JNK/SAPK)。PKC可使raf-1激酶磷酸化,而后者则与P42/P44MAPK系统直接相连。有证据表明,大鼠心脏短暂缺血可迅速提高整个MAPK活性。而p38激酶和JNK/SAPK又是已知的磷酸化因素(24),其激活可协同加速基因的表达,最终产生具有保护效应的蛋白质。

  目前已知,至少锰超氧化物歧化酶(锰-SOD)和热休克蛋白(HSP72)可能是效应器酶(25)。锰-SOD是线粒体内的抗氧化物,HSP72则是在细胞受损时折叠、转运和变性的调节蛋白。

  由此可见,延迟性IPC通过PKC和(或)MAPK、酪氨酸激酶作用于细胞核,产生具有保护作用的蛋白质而发挥IPC的保护作用。

  3.NO与IPC的关系

  3.1NO的合成 体内大多数细胞均可合成NO。以精氨酸和分子氧(O2)为底物,在一氧化氮合酶(NOS)作用下合成。合成后很快既被氧化成NO2,以NO2和NO3形式存在于细胞内外液中失去活性。NOS抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)可抑制NO的合成。

  3.2 NO的作用机制及与IPC的关系 目前NO与IPC关系的研究,主要是指其在经典IPC中的作用。NO在延迟性IPC中的作用,研究的还很少。有资料表明,L-精氨酸(NO前体)途径可模拟IPC的保护效应,而NOS抑制剂L-NAME则可消除这一保护效应。NO的作用靶是可溶性鸟苷酸环化酶(GC)。NO与GC活性基团上的Fe结合,激活该酶,促进三磷酸鸟苷(GPT)环化,产生环磷酸鸟苷(cGMP),升高的cGMP再刺激cGMP依赖的蛋白激酶,调节磷酸二酯酶和离子通道发挥作用。从上面所提到的经典IPC作用途径可知,NO是通过PKC这一环节来发挥其IPC保护效应的。缓激肽在缺血早期即由细胞释放,而且很可能是NO释放的物质。缓激肽通过β2受体激活NOS,使NO合成增加,鸟苷酸环化酶水平升高,cGMP增加。增高的cGMP降低Ca内流,激活cGMP磷酸二酯酶(PDE),激活线粒体膜上的钾离子通道,保存ATP,这样一来即可通过NO减少心肌细胞的氧耗,减少其收缩,发挥保护作用。

  IPC的保护机制较为复杂,很可能有多因素参与。如果能在NO供体模拟激动物和钾离子通道激动剂等环节上生产出相应的药物,必将会对临床产生重要影响。

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