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色氨酸在肝性脑病发病机制中的作用

来源:世界华人消化杂志 作者:徐军全李秋萍 2004-9-24
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摘要: 91正常人体的色氨酸代谢色氨酸是人体8种必需氨基酸之一,正常成人日需色氨酸约3 mg/kg体重。 人体摄入的色氨酸除主要用于蛋白质合成外,约有1%~2%用于合成5-羟色胺(5-HT),多余的色氨酸大都在肝脏经犬尿氨酸代谢途径代谢,除生成少量尼克酸、丙氨酸可被机体利用外,最终大多作为代谢废物经肾脏排出体外。 机体利用色氨酸......


  Subject headings tryptophan/metabolism; hepatic encephalopathy/etiology; liver failure/metabolism; review literature

  中国图书资料分类号 R 747.9

  1 正常人体的色氨酸代谢

  色氨酸是人体8种必需氨基酸之一,正常成人日需色氨酸约3 mg/kg体重. 人体摄入的色氨酸除主要用于蛋白质合成外,约有1%~2%用于合成5-羟色胺(5-HT),多余的色氨酸大都在肝脏经犬尿氨酸代谢途径代谢,除生成少量尼克酸、丙氨酸可被机体利用外,最终大多作为代谢废物经肾脏排出体外. 机体利用色氨酸合成5-HT的部位大体有两处,其一是中枢神经系统的5-HT能神经元,主要集中存在于中缝核系统;其二是外周某些APUD细胞,主要是肠道的嗜铬细胞[1]. 由于5-HT不能通过血脑屏障,因而中枢与外周5-HT各成独立系统. 5-HT在中枢神经作为一种神经递质,主要参与精神情绪活动,睡眠与觉醒、体温、血压及内分泌的调节等多种生理功能;在外周作为具有广泛生理活性的体液因子,主要参与胃肠运动、心血管运动及凝血功能的调节.

  血浆中的色氨酸约90%与白蛋白结合,称结合型色氨酸,约10%为游离状态,称游离型色氨酸. 只有游离型色氨酸才能直接被组织利用并能通过血脑屏障.

  2 肝功能不全时色氨酸的代谢异常

  由于体内的色氨酸95%以上由肝细胞经犬尿氨酸途径代谢,因而肝功能障碍可明显地影响色氨酸在体内的代谢状态. 60%的急性肝炎患者尿中犬尿氨酸类物质减少[2],慢性活动性肝炎患者空腹血清游离型色氨酸浓度明显增高[3],暴发型肝炎患者及半乳糖胺导致的实验性肝功能衰竭动物模型都可见血浆总色氨酸浓度增高3倍左右[2,4]. 在肝硬变及慢性肝功能衰竭患者,虽然血浆总色氨酸浓度不升高甚至降低,但其中游离型色氨酸浓度却异常增高[2,5],血浆总色氨酸T1/2也见明显延长. 临床观察还发现,肝脏病变越严重,血浆游离色氨酸与总色氨酸浓度的比值升高越明显[6].

  肝功能不全时,色氨酸在脑内代谢的突出特点是脑内色氨酸含量明显增加,并伴有其代谢产物吲哚胺类增加. 肝硬变病人脑脊液色氨酸浓度比正常人高2~5倍[7],动物实验也证实,肝功能衰竭时脑组织色氨酸含量成倍增加[8]. 其增加机制除与血浆色氨酸、尤其是游离型色氨酸浓度增加有关外,还与以下因素有关:①肝功能衰竭时常见血浆支链氨基酸与芳香氨基酸和色氨酸之比值降低,而这些氨基酸在血脑屏障是通过同一载体入脑的,其间存在竞争抑制关系,由此导致血脑屏障对色氨酸转运增加. ②高氨血症,门体分流术的动物或正常动物的慢性高氨血症都可导致脑组织摄取色氨酸增加,这种作用可被谷氨酰胺合成酶抑制剂所抑制[9],提示高氨血症是通过在脑内形成谷氨酰胺而发挥此作用的. 这可能与脑组织清除氨的过程有关,脑中的氨主要通过与2-酮戊二酸、谷氨酸生成谷氨酰胺而转运出脑,通常认为谷氨酰胺是通过在同一载体与血浆中大分子中性氨基酸相交换而被清除出脑的,由此导致色氨酸入脑增加. ③内毒素血症,肝功能衰竭常伴内毒素血症[10]. 动物实验发现,内毒素血症可导致脑组织色氨酸、5-羟吲哚乙酸等含量增加[11,12]. ④血脑屏障选择性对色氨酸转运增加,用门体分流并结扎肝动脉的大鼠,研究急性肝功能衰竭时色氨酸及其他氨基酸在血脑屏障的转运动力学[13],发现色氨酸转运系统包括两个动力学不同的组分,其一是不饱和的并遵从米氏动力学的部分,其二是转运能力在被测范围内与浓度成正比的高能系统. 后者在正常时占色氨酸转运总量的40%,而在肝功能衰竭时达75%,从而使血脑屏障对色氨酸的转运能力选择性增强.

  3 色氨酸代谢异常与肝性脑病的关系

  通常认为,色氨酸过量对人体有一定的毒性. Guillino的毒理学实验证明,L-色氨酸是12种被测定的氨基酸中毒性最大者. 正常人血清色氨酸浓度为10 μg/ ml~15 μg/ ml,当口服L-色氨酸使血清色氨酸浓度达50 μg/ ml~70 μg/ ml时,可使部分人出现睡意、眩晕及头痛等症状,并出现脑电图的异常表现[14] . 早在60年代,Ogihara用ECK瘘管术后3 mo的狗作肝昏迷发病学研究,给动物以高蛋白、尿素及不同剂量的各种氨基酸高负荷,以期诱发肝昏迷,结果发现色氨酸是诱发肝昏迷作用最强者,因而最先提出了“色氨酸是肝昏迷的原因”这一设想. Cascino et al测定12名正常人以及71例不同程度的肝性脑病患者的静脉血氨基酸,发现尽管各种氨基酸呈现不同变化,但统计学上与肝性脑病的程度和演变相关的唯一氨基酸是游离色氨酸[15]. 在肝硬变伴Ⅲ-Ⅳ期肝性脑病患者,脑脊液中的氨基酸唯有色氨酸明显高于无肝性脑病的肝硬变患者[7].

  脑组织色氨酸含量增加很可能是通过使脑组织中5-HT合成增加而参与肝性脑病发生发展的. 脑组织色氨酸羟化酶(5-HT合成的限速酶)在正常情况下是远未达到饱和的[16],据推算,大量输注色氨酸使大鼠脑内色氨酸浓度增高7倍才能使之接近饱和. 因而脑组织色氨酸含量增加必定导致脑组织5-HT合成增加. 离体实验表明,在下丘脑脑片,增加灌流液色氨酸浓度,组织5-HT含量增加,而且在同等电刺激下释放量也增加[17]. 通常认为,5-HT是中枢神经上行投射系统抑制性神经递质,与觉醒与睡眠有关,睡眠时脑中5-HT含量增加,而觉醒时则减少[14]. 给实验动物静脉或腹腔注射5-HT,使脑组织5-HT含量增加,动物进入睡眠状态,而用对氯苯丙氨酸抑制色氨酸羟化酶可导致动物失眠,而此时给5-HT又能使之暂时恢复[18]. 大量资料表明,无论是各种肝性脑病的动物模型的脑组织[8,19,20],还是肝性脑病患者的脑脊液或脑组织[2,21],大都有5-HT及其代谢产物5-HIAA含量增加,因而推测,肝性脑病时昏迷的发生可能与脑组织5-HT含量增加有关.

  临床及实验资料均表明,肝性脑病时也同时有血浆5-HT浓度增高[6,22]. 同时测定硫代乙酰胺诱发的肝性脑病大鼠血浆与脑组织5-HT含量变化的研究发现,在肝性脑病Ⅲ-Ⅳ期时血浆5-HT升高的幅度大于脑组织中升高的幅度. 众所周知,Ⅲ-Ⅳ期肝性脑病血脑屏障通透性提高,因而可以想象,血浆中升高的5-HT此时可能会通过血脑屏障对中枢产生影响,即肝性脑病时脑组织中升高的5-HT也可能部分来源于血浆. 显然,从血脑屏障漏入脑组织的5-HT可能会比正常脑组织局限存在于5-HT能神经元突触中的5-HT对脑组织产生更广泛的影响. 体内外实验均证明,5-HT可被脑组织去甲肾上腺素能神经元摄取并取代正常存在的去甲肾上腺素,而且5-HT本身有拮抗去甲肾上腺素之功效[14]. 去甲肾上腺素是中枢兴奋性递质之一,其作用的减弱势必导致中枢一定程度的抑制. 新近的资料还显示,在幼鼠小脑切片,5-HT还具有拮抗谷氨酸盐及使君子属盐对神经元的兴奋作用[23]. 而谷氨酸盐则是中枢含量最丰富、分布最广泛的兴奋性神经递质,几乎对中枢所有神经元都有兴奋作用. 因而可以推测,如果5-HT广泛渗漏到脑组织间液,就可能减弱整个中枢的兴奋性,从而在肝性脑病发生发展中发挥重要作用. 此外,血浆5-HT可作用于脑血管,使脑血管强烈收缩、内皮细胞损伤及破坏血脑屏障[24].


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